年，微生物学家弗莱明度假归来，意外地发现霉菌的一种分泌物能够抑制葡萄球菌的生长，这一里程碑式的发现挽救了二战中无数感染士兵的生命，也曾让人们一度认为，人类将在以后的感染疾病治疗中所向披靡。几十年过去了，无论是高血压治疗药物、糖尿病治疗药物，还是抗肿瘤药物，其疗效都与当年无异。而对于抗感染药物，则是另外一番景象。不仅青霉素对葡萄球菌的强效抑制作用无法再次重复，随着抗菌药物的不断发现和大量使用，感染性疾病不但没有随之减轻或消失，反而让致病菌在压力环境中通过隐藏的基因变化，迅速进化出对抗菌药物耐药的能力。随着大量的耐药菌、多重耐药菌株甚至超级耐药菌株的出现，人们开始意识到，并不是所有的感染都可以被抗菌药物控制。
细菌耐药问题形势严峻在医院感染方面，耐药相关的统计数据让人触目惊心。截至目前，肺炎链球菌和流感嗜血杆菌作为急性呼吸道感染的两个重要病原菌，已经对多种抗菌药物表现出明显的耐药性。肺炎链球菌对青霉素完全耐药，药物中度耐药值达到0.1～1.0mg/L，高度耐药值达1.0mg/L；对大环内酯类的耐药也被多次报道，我国红霉素的耐药率高达80%。在20世纪90年代，氟喹诺酮类药物治疗伤寒及其他沙门菌感染疗效显著，而如今环丙沙星的最低抑菌浓度已从0.3mg/L上升至0.5mg/L。在性传染病治疗过程中，淋球菌通过产生青霉素酶，使其对青霉素的耐药性超过80%，人们用四环素代替青霉素，但很快细菌也产生了耐药性。如今，环丙沙星已成为淋球菌感染综合治疗的推荐药物，但瑞典一项研究显示，细菌对环丙沙星的耐药性也已超过50%。总之，随着细菌耐药性的不断加重，人们不得不花费更长的治疗时间，采用更为昂贵的药物来治疗感染性疾病。
细菌产生耐药的原因细菌已经具有30亿年的进化历史了，它们在逆境中的生存进化能力让我们惊异和恐惧。已有研究证明，它们甚至可以通过重塑基因组来对抗这种选择性压力。目前，细菌的耐药机制主要分为遗传机制和生化机制两大类。细菌耐药的遗传机制除了细菌对某些抗菌药物不敏感以外，还包括通过染色体突变获得耐药性以及在质粒、转座子、整合子介导下转移传播而获得耐药性。细菌耐药的生化机制主要包括钝化酶的产生、药物作用靶位改变、抗菌药物的渗透屏障以及主动外排等。
新型抗菌药物研究进展近日，刊登在《自然》杂志上的一项研究解密了天然抗菌药物的形成过程。美国伊利诺伊大学的科研人员对天然抗菌药物的研究取得重大突破。乳酸链球菌素是牛奶里的天然成分，也可在实验室合成，在食品添加剂中用作防腐剂。20世纪60年代，乳酸链球菌素作为一种具有抗生素性质的化合物用于消灭食源性的病原体。它之所以能够表现出抗生素性质，源于它具有一个五环结构，其中的两个可以攻击细菌的细胞壁，剩下的三个会在细菌的细胞膜上打孔。而伊利诺伊大学的团队发现，是脱水酶让乳酸链球菌素具有了最终的三维形状。脱水酶对缩氨酸的改变过程的发现，为上千种具有医用价值的类似分子的研究找到了新路径。这项研究一时为我们照亮了一片新天地，为抗菌药物研究和使用的趋利避害提供了参考。另一项研究着眼于身体抵抗有害菌而不消灭良性细菌的新方法。美国SloanKettering纪念癌症中心的研究人员发现，身体可以通过监控细菌干扰产能细胞（线粒体）结构的功能，感知病原菌的存在并摧毁它们。因此，利用细胞线粒体防卫的药物，有可能会为对抗细菌感染提供一种潜在的新策略。
通过对致病菌的基础研究，我们能够更好地了解病原体，目前许多科研人员已经将眼光从“抗菌”转移到“抗发病机制”上来。对抗菌药物的定义，也从年德国科学家PaulEhrlich在国际医学大会上声称的“迅速强力的子弹”杀灭体内病原菌，进而转变成几十年以后将抗菌药分成抑菌剂和杀菌剂，但还是以抑制病原菌增殖为最终目的。现如今，人们认识到病原菌产生耐药性并非偶然，正如Spellberg所说：“我们应该在对病原菌有充分认识的前提下，或许不用杀死它，可以改变它，让它存活却不再致病。”
早在年，DicisionResources就发表了一篇题为“小分子抗菌药物的发现开启抗菌新策略”的短报，正如当初所料，目前这篇报道已经石沉大海。就当时而言，在病原菌的耐药性问题日益突出的情况下，这类抗菌药物的发现还充满悬念。这篇报道对此进行了简短的综述，其观点涵盖了基因生物以及筛选特定菌靶标等高端技术。然而有意思的是，研究者通过研究致病菌的生理特点，即产生致病性的关键点，最后却发现这一关键点对细菌数量和细菌存活状态影响不大。
基于这些研究，人们猜想能否研究出某种物质，让机体处于不致病的带菌状态，从理论上来讲，这样病原菌就不会产生选择性压力。这与传统的抗菌药物的治疗思路有着根本的不同。传统的抗菌药不可避免地会出现一部分耐药变异的细胞，这种情况愈演愈烈则会产生更多变异，耐药性菌群的数量会随之增加。换个角度讲，如果细菌的治疗靶点发生改变，细菌本身的数量没有变化，而通过作用于某些调节蛋白，使细菌产生的毒力因子减弱，那么在这种不产生选择性压力的状态下，联合应用抗菌药物会起到更好的治疗效果，这样我们就可以有效地控制耐药菌了。
细菌耐药的应对措施首先，改善抗菌药物的使用策略，对感染症状采用标准化治疗体系，对抗菌药物的注册及生产加强控制，并且限制抗菌药物的使用范围。其次，积极采取公共卫生干预措施，降低耐药菌感染的发生和传播。第三，加强医疗相关感染的控制，通过讲卫生、勤洗手来减少病原菌在医护人员与患者之间的传播，有效减少院内感染的发生率。第四，加强耐药性细菌的实验室检测和流行病学监测水平，利用及时准确的耐药性流行状况信息来制定更为合理的药物使用策略。最后，重视新型抗菌药物的研发。如果一种方法不以杀死病原菌为目的，而是通过抑制其毒力因子，使组织免于病原菌感染，最终使病原菌被机体免疫系统清除，这样既可降低抗菌药物对有益菌的破坏作用，又可避免对病原菌产生选择性压力。要打赢细菌耐药这场战役，我们必须重新思考“一药一靶位”的标准模式。
小结我国是抗菌药物滥用最为严重的国家之一。抗菌药物作为生产、生活中必备的医疗物资，如何科学地使用，减少耐药性和药物残量，是亟待解决的社会难题。如今，联合国粮农组织、世界卫生组织、世界动物卫生组织在细菌耐药性方面开展了全球性的密切合作，医院、养殖中心作为抗菌药物使用链条中的重点环节，都有责任在各自的领域内通力合作，共同抗击耐药性的产生。
河北省慢性疾病重点实验室华北理工大学基础医学院熊亚南刘颖
中华医学信息导报