天然抗菌素是微生物的代谢产物,其中有一些是肽。但这些肽的结构常与前述活性多肽的结构有一些区别。如短杆菌肽,它的氨端与羧端已缩合成肽键,因此肽分子是环状结构的,称环肽。有一些多肽抗菌素含有D型的氨基酸或一些其他结构的部分,如短杆菌素(tyrocidineA),含有二分子D-苯丙氨酸,整个10肽头尾相接形成一个环。抗菌素是一种具有杀灭或抑制细菌生长的药物。
培养基上的微生物
抗生素曾名“抗菌素”。抗生素和抗菌素是在不同时期对同一类药物的不同称呼,而抗生素在预防、治疗畜禽等动物疾病的范围上要大于抗菌素。从最早发现用青霉素治疗细菌性疾病开始,就把这类由某些生物产生的代谢产物和后来发现可用人工合成或半合成方法制得的物质称为抗菌素。随着几十年的不断研究和发展,又发现了这类药物有许多新的用途,不但可以预防和治疗由细菌引起的疾病,还可以预防和治疗由支原体、立克次氏体、原虫、真菌、霉菌等许多微生物引起的各种疾病,所以从20世纪80年代初期把抗菌素称为抗生素。
抗菌素--功能抗菌素是细菌、真菌等微生物在生长过程中为了生存竞争需要而产生的化学物质,这种物质可保证其自身生存,同时还可杀灭或抑制其它细菌。人类充分利用了后一点,将抗生素广泛应用于临床,到二十世纪末感染性疾病病死率降至4/10万,人类平均寿命延长15年以上。应该讲抗菌素的发现和使用是二十世纪医学史上一件大事。
但抗菌素并不是“万能药”,它对引起普通感冒的病毒几乎无效,20世纪60-90年代许多临床对照研究也一致表明抗菌素既不能改变普通感冒的和转归,也不能因此而有效地预防其并发症。所以无并发症的普通感冒患儿很少需要使用抗菌素,只有当鼻分泌物呈黏稠不透明、持续七到十天无改善或体温持续不退或退后复升、外周血白细胞升高、c反应蛋白增高等,考虑并发细菌感染时才需要使用抗生素。由微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)产生、能抑制或杀灭其他微生物的物质。抗生素分为天然品和人工合成品,前者由微生物产生,后者是对天然抗生素进行结构改造获得的部分合成产品。
年我国第四次全国抗生素学术会议指出,近些年来在抗生素的作用对象方面,除了抗菌以外,在抗肿瘤,抗病毒,抗原虫、寄生虫和昆虫等领域也有较快发展。有些抗生素具有抑制某些特异酶的功能,另外一些抗生素则具有其他的生物活性或生理活性的作用。鉴于“抗菌素”早已越出了抗菌范围,继续使用抗菌素这一名词已不能适应专业的进一步发展,也不符合实际情况了。因此,会议决定将抗菌素正式更名为抗生素。
合理应用抗菌素广泛应用于兽医临床,在控制与治疗畜禽感染细菌性传染病起到了卓有成效的作用。极大地保障了养殖业的健康发展。但是随着抗菌素的不规范应用,如:抗菌素的滥用(不论什么病一切抗菌素上)剂量的不断增加、配伍不当、错误的给药途径如:(青霉素G饮水治疗感染等)给畜禽带来不良反应,有的危及人体健康安全。如:抗菌素的毒性反应,二重感染,耐药性的产生及动物体内的药物残留,同时造成治疗的失败。因此我们必须合理应用抗菌素。
抗菌素适应症正确诊断是选择抗菌素的前提,有了正确的诊断结果才能确定其致病菌,从而选择对其病原菌高度敏感的抗菌药物。由一种细菌引起的疾病,选择抗菌素药物较为简单,由多种细菌引起的混合感染可考虑联合用药;由病毒及真菌引起的疾病则用抗菌素无效。
避免产生耐药性随着抗菌素的广泛应用,细菌的耐药问题越来越严重。因此在临床治疗中应注意细菌的耐药性。决不滥用抗菌素。
1、属于可用不可用的尽量不用,对于发热原因不明和病毒性疾病不可应用抗菌素。
2、用一种药物能治疗的尽量避免联合用药。
3、严格掌握适应症,用量要足够,疗程要适宜,对于慢性传染病需长期投药的可交替使用不同的敏感药物。对于耐药菌株感染的应进行药敏实验。
了解抗菌素特性不同的抗菌素作用于不同的靶器官,其有效浓度维持时间不同,用法及用量也各有不同,因此在临床用药时要根据药物的剂量、给药的途径、疗程制定合理的用药方案。剂量太小达不到治疗效果,剂量太大可造成浪费,严重者引起不良反应甚至中毒。对急性传染病和严重感染者剂量应增大,磺胺类药首次量应加倍。对肝肾功能不全者应减少用量。
抗菌药物的治疗疗程应充足,一般细菌感染可连续用药3—4d,症状消失后再巩固1—2d,以防复发,磺胺类药物可达7d左右。对于慢性传染病如结核病、猪气喘病应延长疗程。
临床用药时应考虑它所作用的靶器官。如治疗肺部感染可选用蒽诺沙星、四环素、链霉素等,而脑部感染应首选磺胺类药。
合适的给药途径可达到事半功倍的作用。严重感染及全身感染者可进行注射给药,消化道疾病以内服为宜。同时在治疗过程中可根据疾病的发生发展过程及时调整给药方案。
防止不良反应1、毒性反应:各种抗菌素和磺胺类药均有不同程度的毒性反应,主要表现在神经系统、消化系统、肝肾、造血系统等方面。反应的程度与药物的用量及用药时间成正比。如长期或大量使用四环素、链霉素、新霉素可导致神经系统功能发生障碍,大量使用庆大霉素、磺胺类药时可导致肾功能紊乱,刺激性药物注射易引起局部炎性反应。
2、过敏反应:某些抗菌素如青霉素类、氯霉素、先锋霉素可导致动物出现过敏反应,在临床应用中应避免过敏反应的发生。
3、二重感染:多发生于应用广谱抗菌素或多种抗菌素联合用药时。
4、防止影响免疫反应:某些抗菌素如氯霉素和磺胺药对活疫苗的主动免疫产生干扰作用,因此接种疫苗特别是活菌苗接种前后7d不宜使用抗菌素。
联合应用联合用药的目的在于增强疗效,减少毒性反应及耐药性的产生。但不注意抗菌药物的理化特性,也可能出现拮抗作用,因此在使用过程中应注意以下问题。
1、联合用药必须有明确的临床指征。病因不明、病情危急的严重感染或全身败血症单一抗菌素不能有效控制的、需长期用药为防止耐药性可进行联合用药。
2、在联合用药时应注意相互间的作用。繁殖期杀菌药与静止期杀菌药联合应用可获得增强作用如青霉素和链霉素的合用。速效抑菌药与抑菌药慢性联合应用可获得相加作用,而繁殖期杀菌药与速效抑菌药合用作用明显减弱如青霉素和氯霉素的合用。
3、在联合用药中应注意配伍禁忌。在混合使用药物时应注意配伍中出现的反应,它包括药物的物理、化学及药理等方面的反应。以观察是否出现沉淀、变色、变质等现象。如青霉素不宜与四环素、磺胺类、庆大霉素混合使用。酸性药物与碱性药物混用易引起中和反应等。
4、临床应用抗菌素时要采取综合防治措施。结合对症疗法,加强护理,增加营养补充体液等措施才能收到事半功倍的效果。
5、联合使用中草药。中草药具有抗菌谱广、无毒副作用等特点,中药的使用越来越引起人们的重视,如黄连、白头翁、大蒜、马齿苋等已广泛应用于兽医临床。
药物性能常用抗菌素的抗菌活性:
青霉素:革兰氏阳性菌和革兰氏阴性球菌、嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体和大多数牛放线菌。分类:青霉素G,苯氧青霉素,耐酶青霉素(苯唑西林),广谱青霉素(氨苄西林、氧哌嗪青霉素),作用于革兰氏阴性菌的青霉素(美西林和替莫西林)。
头孢霉素:抗菌作用强、耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应少,可分为三代:第一代主要用于革兰氏阳性菌和某些革兰氏阴性菌的感染,对β-LA的耐受较差。第二代对大多数β-LA稳定,抗菌谱较第一代广,对革兰氏阴性菌的作用较强,但对肠杆菌属和绿脓杆菌的活性较差。第三代对大多数β-LA稳定,对革兰氏阴性菌的活性甚强,但对G+球菌的作用不及第一、二代强。其中头孢哌酮和头孢他啶对绿脓杆菌有良好作用,头孢三嗪的半衰期较长,达8小时。
头霉素类:头孢西丁,对革兰氏阳性、阴性及厌氧菌或需氧菌均有较强活性,对β-LA高度稳定。
单环β-内酰胺类抗菌素:氨曲南,对革兰氏阴性菌作用强,对酶稳定,交叉过敏发生率低。
氨基糖甙类:对葡萄球菌属、需氧革兰氏阴性杆菌有良好活性,某些对结核杆菌和其他分支杆菌属有作用,不同品种之间可存在交叉耐药性,有耳、肾毒性,并可有神经肌肉接头的阻滞作用,有抗菌素的后作用。
四环素类:米诺环素、多西环素、四环素、土霉素。抗菌谱广,口服方便。对立克次体、支原体、非典型分支杆菌和阿米巴原虫敏感。
氯霉素类:氯霉素。
大环内脂类:主要作用于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌及厌氧菌、军团菌、支原体、衣原体。组织浓度高。有不完全的交叉耐药性。
林可霉素和克林霉素:革兰氏阳性菌和厌氧菌。
多肽类:万古霉素和去甲万古霉素。主要对各种革兰氏阳性菌有强大抗菌作用:MRSA、MRSE和肠球菌。
氟喹诺酮类:第一代:奈啶酸;第二代:吡啶酸;第三代:依诺沙星、氧氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等等。特点:广谱,对多重耐药(其他抗菌素)有良好抗菌活性,体分布广,组织浓度高,蛋白结合率低(14-30%),大部分由肾排出,尿药浓度高,半衰期长,口服吸收良好,有抗菌素的后续作用。各品种之间有一定的交叉耐药性。
主要分类繁殖期杀菌剂:青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、泰能、氟喹诺硐类。
静止期杀菌剂:氨基糖甙类、多粘菌素类。
快效抑菌剂:四环素、氯霉素、大环内酯类、克林霉素。
慢效抑菌剂:磺胺类。
联合用药的结果:
第一类+第二类:协同作用第一类+第三类:拮抗作用?
第二类+第三类:累加或协同作用第一类+第四类:累加作用?
第三类+第四类:累加作用第二类+第四类:累加作用?
细菌耐药性变迁及其防治:
对常见致病菌耐药监测的意义:
1.供临床选用抗菌素。
2.控制细菌耐药性的产生。
抗感染面临细菌耐药的严重性:
1.耐苯唑青霉素的金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌(MRSE)。
2.耐万古霉素的肠球菌(MRE、VRE)。
3.耐青霉素类的肺炎球菌(PRSP)。
4.G–杆菌超广谱β-内酰胺酶(ESBL)和诱导酶
5.耐万古霉素的葡萄球菌(VIRS)。
耐药性产生的机制:产生灭活酶;膜通透性改变;作用靶位的改变;反泵机制。
耐药性产生的方式:内源性耐药:天然耐药;
外源性耐药:获得性耐药:
1)染色体突变;
2)质粒介导。
抗菌素的压力选择作用:β-内酰胺类抗菌素的使用,能促进细菌:β-内酰胺酶;产生大量染色体β-内酰胺酶;产生质粒介导的β-内酰胺酶;产生超广谱变型β-内酰胺酶。
社区呼吸道感染病原菌的耐药性已构成严重威胁,其主要的耐药菌是:
1.肺炎链球菌:青霉素结合蛋白(PBP2b)靶位点改变。
2.嗜血流感杆菌:产β-内酰胺酶。
3卡他莫拉菌:产β-内酰胺酶。
社区(门诊)呼吸道感染的主要病原菌:
病原菌占分离株的总体(%)
肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉菌金黄色葡萄球菌
关于肺炎链球菌(PRSP)耐药的流行情况:
医院首次培养获得PRSP;70年代在许多国家发现PRSP的存在;并出现严重耐药的情况“耐药肺炎球菌”DRSP。80年代以来耐药发生率迅速上升:西班牙:6%→44%;法国:0.3%→12.4%;墨西哥:50%。
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