自年莫罗单抗获批上市以来，全世界共批准上市85个抗体类药物（含14个Fc融合蛋白），从这些药物的结构类型可以看出，生物与制药技术在这些年里取得了长足的进步，人们对于抗体的成药性的认识也越加深入。小编从技术角度总结一下这些年来获批抗体类药物里的11个“第一”，带领大家一览这一领域的发展历程，前瞻这一领域的发展趋势。
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第一个鼠源单克隆抗体——OrthocloneOKT3（获批时间：年）
OrthocloneOKT3，即Muromonab，是全世界获批的第一个抗体类药物，靶向CD3，用于心脏、肾等器官的移植排斥反应的治疗。其为鼠源单克隆抗体，早期筛选是基于年被成功建立的杂交瘤制备单克隆抗体的技术。
2
第一个嵌合单克隆抗体+第一个抗体片段——Reopro（获批时间：年）
Reopro（Abciximab）是由强生制造、礼来推广的一款靶向糖蛋白IIb/IIIa的血小板聚集抑制剂，用于冠状动脉血栓的治疗。Abciximab经过嵌合改造，实现抗体恒定区的人源化；另外，Abciximab去除了Fc段，以Fab片段的形式成药。
3
第一个人源化单克隆抗体——Zenapax（获批时间：年）
Daclizumab是一款人源化单克隆抗体药物，靶向CD25（IL-2R的α亚基）。其最早由免疫小鼠制备杂交瘤得来，再经过人源化改造，实现除CDR区域以外的抗体序列的人源化。
其有2个商品名：Zenapax和Zinbryta。Zenapax用于急性肾移植排斥的治疗，由于缺乏市场需求于年撤市；Zinbryta用于成人复发型多发性硬化症的治疗。
4
第一个Fc融合蛋白——Enbrel（获批时间：年）
Etanercept是一个Fc融合蛋白，由TNFR2与IgG1的Fc段融合而成。由于TNFR2为TNFα的受体，因此可以结合部分TNFα，减少体内与天然TNFR2结合的TNFα的量，从而缓解相关的免疫疾病，如幼年特发性关节炎、斑块状银屑病等。
5
第一个ADC——Mylotarg（获批时间：年）
Mylotarg,即GemtuzumabOzogamicin，是第一个获批的抗体药物偶联物（ADC），靶向CD33，用于急性髓性白血病的治疗。年，由于安全问题，辉瑞将该药主动撤市。今年9月1日，Mylotarg重新获FDA批准，可以单独使用，也可以与柔红霉素和阿糖胞苷联用。
6
第一个全人源单克隆抗体——Humira（获批时间：年）
Humira（Adalimumab）是第一款上市的全人源单克隆抗体药物，靶向TNFα，用于类风湿性关节炎、强制性脊柱炎、斑块状银屑病等自身免疫性疾病的治疗。最早由CAT利用噬菌体展示技术筛选全人源抗体库得到（D2E7），后由巴斯夫生产，最后由艾伯维（雅培）进行生产和销售。年，Humira的销售额为亿美元，是当之无愧的“药王”。
7
第一个经Fc段突变改造的抗体类药物——Orencia（获批时间：年）
Orencia（Abatacept）也是一款Fc融合蛋白药物，由CTLA-4的胞外段与IgG1的Fc段融合而成。它通过阻断CD80/CD86引起的刺激信号，抑制T细胞的活化，从而缓解自身免疫疾病的症状。其用于对TNFα疗法不敏感患者的类风湿性关节炎等适应症的治疗。Abatacept的Fc段经过CS、CS、CS和PS突变改造，其ADCC和CDC活性得以降低。
8
第一个双特异性抗体——Removab（获批时间：年）
Removab（Catumaxomab）由FreseniusBiotech和TrionPharma开发的双特异性抗体，用于治疗恶性腹水。其双臂分别来源于小鼠和大鼠，分别靶向癌细胞上的EpCAM和T细胞上的CD3，通过拉近癌细胞与T细胞的距离实现更有效的杀伤。
9
第一个免疫检查点抑制剂——Yervoy（获批时间：年）
Yervoy（Ipilimumab）并不属于技术方面的代表，但仍把它列在此，是因为它体现了关于癌症治疗的全新思路。
人们说，癌症治疗到目前为止经历了3次革命，分别是从传统手术、放射性治疗到细胞毒药物治疗的革命，从细胞毒药物治疗到靶向性治疗的革命，以及从靶向性治疗到免疫治疗的革命：
而免疫治疗与其他治疗方法的不同在于，它并非直接针对癌细胞，而是通过对人体自身免疫系统的调节（增强或恢复），借助免疫系统的力量杀灭癌细胞。这类调节可以通过多个层面或多个角度进行，包括提高固有免疫细胞的抗原递呈能力、解除癌细胞对T细胞的抑制、提高T细胞的活力、减缓T细胞的凋亡等等；相应的手段也较为多样，包括疫苗、抗体、小分子抑制剂、工程细胞等等。
Yervoy是由UCBerkley早期开发，之后由Medarex进行临床开发，最后被BMS获得。它是一款靶向T细胞表面的CTLA-4的单克隆抗体药物，通过结合CTLA-4阻断CD80/CD86与CTLA-4的结合和抑制性信号的传递，从而恢复T细胞的活化状态和杀伤效果。该药物是第一个基于癌症免疫治疗理论的抗体药物。
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第一个经糖基化改造的抗体类药物——Poteligeo（获批时间：年）
Poteligeo（Mogamulizumab）是由日本协和发酵麒麟开发的一款靶向CCR4的人源化单克隆抗体药物，已获批的适应症为成人T细胞淋巴瘤/白血病，另有2个适应症获得FDA突破性药物认证，即蕈样霉菌病和Sezary综合征。
在开发的过程中，协和发酵麒麟利用基因重组的方法构建的一株FUT8等位基因双敲除的CHO/DG44细胞系，并用这株细胞表达和生产Mogamulizumab。得到的抗体的Fc段糖基中的岩藻糖含量降低，因此其ADCC活性得以增强。当然，糖基化改造的方法不仅限于改变岩藻糖含量，还包括其他糖类如甘露糖的含量的调节；调节的方法除了细胞水平的基因改造，还有化学修饰等等。
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第一个CAR-T治疗方法——Kymriah（获批时间：年）
诺华与宾大医学院合作开发的Kymriah（Tisagenlecleucel）是世界上首个获批的CAR-T疗法，也是FDA首批的基因治疗手段，用于B细胞前体急性淋巴白血病的治疗。把它列入抗体药物的发展历程是因为它的功能行使是基于CAR中的scfv对抗原的识别。
这也算是抗体的另一种应用。当然，目前前沿的CAR-T技术的复杂性已经超过Kymriah所使用的二代技术，但基于“抗原-抗体”识别的细胞杀伤却是CAR-T技术不变的核心。
发展趋势
小编认为，从结构方面来说，今后的抗体类药物的发展趋势主要有以下几个：
一是全人源化。从全鼠源，到嵌合，到人源化，再到全人源，抗体药物的人源化历程清晰可见。可以看到，全人源抗体将是未来的绝对主流。目前的全人源抗体制备技术中，转基因动物模型和全人源抗体库体外展示技术已经出过上市药物，单细胞克隆技术也正在发展中。
二是小型化。比如以Ablynx为代表的公司开发的纳米抗体，比如DARPin、Microbody等一系列类抗体支架蛋白，人们致力于实现大分子药物的小型化，以期提高药物的组织穿透性、靶向性、生产方便性等。
三是双特异性抗体。武汉友芝友宣布其开发的“注射用重组抗HER2和CD3人源化双特异性抗体”获CFDA临床试验批件，这标志着我国自主研发的创新型双特异性抗体药物进入临床开发。双特异性抗体已经成为抗体类药物的一个主流分支，基于联合用药的思维和趋势，这一分支未来仍将有很大的发展。
四是ADC。随着氨基酸定点偶联技术的发展，ADC药物逐渐升温，研发管线日渐充实。ADC结合了抗体药物良好的靶向性和小分子药物可针对胞内靶点的特点，具有很大的应用空间。另外，Mylotarg撤市后又重新上市，这既是给这一领域的一支强心针，又体现出人们对药物的临床应用的策略有了更深入的理解。
参考资料
1.各公司北京白癜风是怎样引起的北京中医白癜风医院
