首先明确一个概念：根据第17版的《新编药物学》，抗生素（antibiotics）系指由细菌、真菌或其他微生物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其他活性的一类物质。抗菌药物（Antibacterials）是指对细菌、真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫有抑制或杀灭作用的一类药物。所以说，抗菌药物除一部分来自于自然界中某种微生物的抗生素（如青霉素、链霉素等）外，还包括人工合成的抗菌药物，比如磺胺类药、喹诺酮类等。从管理角度，现在统一称为“抗菌药物”。在不久的未来，或许“抗生素”这个概念也会像其前身“抗菌素”一样，淘汰在历史的洪流中。由于习惯的原因，本文并未对两者严格区分。
年轻时读史，读到封狼居胥的冠军侯霍去病因行军途中感染瘟疫而英年早逝（年仅24岁）时，常常扼腕叹息：一针抗生素就能解决的事，他就那样死了。毋庸置疑，抗生素是微生物学史上最伟大的成就之一。20世纪，抗生素的发现改变了现代医学的进程。有了抗生素，医生可以治疗从前足以致命的感染，挽救了无数人的生命。但是由于频繁且非必要使用抗生素导致耐药的细菌出现，从耐药性的发生发展，我们更看到抗生素的双刃剑作用，及其对人类的危害和对新抗生素研究开发与应用的影响。
谨以拙文向为抗生素的发展应用做出杰出贡献的人们致敬！
前抗生素时代
在自然界中有些生物体在生活中互相依存，互相帮助，这种现象叫做”共生”。也有些生物相遇就互相斗争，一种生物产生某种物质来杀害另种生物，从而取得生存斗争胜利，这种现象叫做“拮抗”。拮抗现象在微生物之间尤为普遍，人们利用拮抗现象同疾病进行斗争有着悠久的历史。
早在二千五百年前，我们的祖先就知道利用豆腐上的”霉”来治疗疮痈等疾病。距今一千年前，北魏贾思勰的《齐民要术》记载治疗腹泻、下利的神曲。在明末的《天工开物》一书中记有”凡丹曲一种，法出近代。其义臭腐神奇，其法气香变化。世间鱼肉最朽腐物，而此物薄施涂抹，能固其质于炎署之中，经历旬日”。欧洲、南美等地也有数世纪前用发霉的面包、玉米等来治疗溃疡、化脓创伤、肠道感染的记载。
抗生素的使用比它的发现要早得多。例如，四环素的痕迹已经在古代苏丹努比亚的人类骨骼遗体中发现，可追溯到公元前-年。这些人群中的四环素摄入量可能具有保护作用，因为在苏丹努比亚人群中记录的感染性疾病发生率较低，并且在达赫勒绿洲的样本中未检测到骨感染的痕迹。约旦红土壤（目前仍被用作医药产品的廉价替代品）用于治疗皮肤感染的历史使人们在这些土壤中发现了许多产抗生素的细菌和伴随的抗生素。
（努比亚人）
不过这样的发现，除了在历史长河中惊鸿一现，对抗生素的发展并未能提供实质性的帮助。
抗生素时代
我们通常将现代“抗生素时代”的开始与保罗·埃尔利希（PaulEhrlich）和亚历山大·弗莱明（AlexanderFleming）的名字联系起来。
检索一下保罗·埃尔利希的研究成果，请容许我先跪两分钟：这位大牛首次提出白细胞按所含颗粒染色特性的分类法；发明结核菌的抗酸染色；年后开始研究免疫问题，生产白喉抗血清，设计单位测定抗毒素量的方法；创立侧链学说，研究动物血清的溶血反应，提出“补体”一词。每一项都足以彪炳史册。然而，你以为这就是他的极限了吗？这位老先生晚年时又转向化学药物治疗传染病的研究，发明了治疗梅毒的有效药（砷凡纳明），获得了年诺贝尔生理学或医学奖。这种由梅毒螺旋体引起的性传播疾病在19世纪的欧洲是非常流行的不治之症，尼采、梵高、贝多芬、舒伯特、马勒、莫泊桑等大牌无一幸免，以至于有一种说法：欧洲能有今天，全靠这些得梅毒的家伙。当时梅毒通常用无机汞盐治疗，但疗效很差且具有严重的副作用。保罗·埃尔利希采用大规模和系统的筛选程序，合成了数百种源于高毒药物阿托西（Atoxyl）的有机砷衍生物，并在梅毒感染的兔子中进行了测试。在年，他们遇到了第六次测试的第六个化合物，因此编号，治疗了梅毒感染的兔子，并在随后的人体实验中也大获成功。它既能杀死侵入人体内的梅毒细菌，又不伤害宿主。这个药物的问世，开创了化学药物疗法的新纪元。年，埃尔利希的这个伟大发明被搬上银幕，片名叫“埃尔利希医生的魔弹”。同时，保罗·埃尔利希介绍的系统筛选方法成为制药行业药物搜索策略的基石，并将成千上万种药物鉴定并转化为临床实践，当然也包括各种抗菌药物，这种方法导致了磺胺类药物的发现。
PaulEhrlich(.3.14－.8.20)
年，德国化学工业巨头克拉尔合成了一种鲜艳的橙色染料。同年，细菌学家兼药物学家多马克（DomagkGerhard）尝试着用这种染料来杀灭链球菌，首先在老鼠身上实验成功。就在这个时候，多马克6岁的女儿被刺绣针扎了一下，发生了链球菌感染并扩散到了淋巴结，引起了严重的败血症。当时的医生主张截肢，甚至说，即使截肢也一定能保全性命。多马克冒险给女儿注射了这种药，取得了成功。这就是可以使生产妇女免受产褥期败血症威胁的百浪多息，即磺胺的前身。磺胺具有强大的抑菌作用，它的研制成功挽救了无数人的生命。这是人类发现的第一个可以对抗病原菌的药物，具有划时代意义。多马克因此获得了年的诺贝尔奖。但不久，它的许多缺点就暴露了：比如，对链球菌虽然有很好的疗效，但对其他细菌却无能为力。
DomagkGerhard(.10.30-.4.24)
弗莱明发现青霉素是医学研究中偶然性作用的经典事例。年9月，弗莱明正致力于葡萄球菌的研究。为了考察这种致病菌的生活习性和致病机理，需要对它们进行培养观察。当时的设备比较简陋，工作是在一间闷热、潮湿的旧房子中进行的，实验过程中又需要多次开启培养皿，皿中的培养物很容易受污染。有一次，弗莱明打开培养皿观察细菌，偶然发现在培养皿口上长出了蓝绿色的霉菌，而就在霉菌旁边，葡萄球菌被溶化了，出现了清澈的水滴。许多细菌学家可能不加考虑就将污染平板扔掉，但弗莱明认为这是微生物拮抗现象的一个有趣例子，并进一步加以研究。次年，他发表了题为《论青霉菌培养物的抗菌作用》的论文，并将这种物质命名为青霉素(penicillin，盘尼西林)，这一年被视为“抗生素元年”。
AlexanderFleming(.8.6—.3.11)
AlexanderFleming偶然发现青霉素
由于弗莱明是微生物学家,而不是化学家，对提纯和分离技术知之甚少，弗莱明对青霉素失去了兴趣，反而去研究当时热门磺胺了,使青霉素应用于临床推迟了至少十年。弗莱明采用在琼脂培养基板表面的病原菌菌苔上使用抑菌区的筛选方法比原先的动物疾病模型中的任何测试所需要的资源都少得多，因此被广泛地用于许多学者和研究人员对产抗生素微生物的筛选行业。弗莱明也是第一个提出警告，即如果使用剂量太少或治疗期太短，会使细菌对青霉素的产生潜在的抗药性。10年后，牛津大学的瓦尔特·弗洛里(HowardwalterFlorey)和德国化学家恩斯特·钱恩（ErnstBorisChain）在研究溶菌酶时查阅到了弗莱明的那篇论文，他们从这篇文章中到了青霉素的价值，于是开始做提纯实验。有20多名研究员加入他们的团队，经过一年多时间，弗洛里和钱恩成功提纯出纯度很高的青霉素，并进行了人体试验。年，弗洛里在《柳叶刀》杂志的一篇论文中，描述了利用青霉素治疗北非的受伤战士取得了极大的成功。当时正值第二次世界大战，纳粹德国飞机每天都在轰炸伦敦，因而青霉素的工业化生产在英国根本无法进行，于是弗洛里和钱恩带着青霉素样品远赴美国，在美国总统罗斯福的大力支持下，有二十多家制药厂开始工业化生产青霉素，辉瑞公司采用深罐发酵法生产青霉素，这种方法纯度高产量大，从而使辉瑞公司占领了青霉素市场的半壁江山。在诺曼底登陆时，青霉素的供应充足，每个伤员多能用上青霉素。一位陆军少将称赞青霉素在诺曼底战役中的功绩：“青霉素是治疗战伤方面的里程碑，世界上再也没有比它更有效的灵丹妙药了!它挽救了成千上万的军人，使伤员很快康复而重新投人战斗，使一个士兵抵两个用，从这个意义上讲，青霉素能抵20个师的兵力。”人们把青霉素同原子弹、雷达并列为二次大战中的三大发明，是反法西斯战争取得胜利的重要因素之一。战后，青霉素更得到了广泛应用，拯救了数以千万人的生命。
因这项伟大发明，弗洛里和弗莱明、钱恩分享了年的诺贝尔生物及医学奖。
左：AlexanderFleming；中：HowardFlorey；右：ErnstChain
青霉素进入临床后，虽然治愈了多种细菌性传染病，但对结核病却束手无策。在20世纪40年代以前，结核病被称为“白死病”。人们把它与中世纪的“黑死病”（鼠疫）相提并论，因为在19世纪的欧洲，它是引起死亡最多的一种疾病。在很多文学作品中，结核病患者苍白的脸色和带血的手绢，甚至成为那个时期人物的典型特征。青霉素成功后，人们迫切地期待能再找到一种同样强大的抗菌药，帮助人类战胜结核病。完成这一使命的是土壤微生物学家瓦克斯曼（SelmanAbrahamWaksman）。瓦克斯曼出生于乌克兰，年移民到美国，在加利福尼亚大学获得生物化学博士。他对土壤中一类叫放线菌的微生物非常感兴趣。放线菌产生抗生素的能力很强，据说年瓦克斯曼就曾观察到这一现象，但他当时并没有在意。直到年，瓦克斯曼注意到医学界正大力寻找各种抗菌药，才改变研究方向，集中力量从放线菌中探索杀灭细菌的物质。瓦克斯曼抛弃了传统的靠碰巧来分离抗生素的方法，开始通过筛选成千上万的微生物来有意识、有目的地寻找抗生素。从年到年，瓦克斯曼从土壤中共分离出1万株放线菌，发现其中有10株能够产生对病原细菌有抑制作用的抗生素。然而，由于大部分放线菌毒性太大而无法应用于临床。转机出现在年。这一年，瓦克斯曼终于分离出一株灰色的放线菌，它产生的抗生素不仅能杀死结核杆菌，对人体也没有毒性。瓦克斯曼把这种抗生素命名为链霉素，并发表了研究报告。这一发现，很快就被默克公司获悉了。由于已经有了青霉素的生产经验和设备，很快即能大量生产。在这家美国最大的制药企业支持下，年初链霉素就投入了市场。链霉素虽然不是第一个问世的抗生素，但引起的轰动一点不亚于青霉素——因为它征服的是“白死病”。链霉素的发明使得美国年以前10万肺结核患者死亡人的比率下降到年每10万患者死亡4人。化学家们很快确定了链霉素的结构：一个N-甲基葡萄糖胺通过链霉糖和一个链霉胍相结合的大分子。人们按图索骥，接着开发了一大批和链霉素药理相同的抗菌药物，它们都具有类似的化学结构，因此统称为氨基糖苷类（aminoglycosides）。年，瓦克斯曼因发明链霉素而获得诺贝尔医学或生理学奖。在他工作的四十年中，先后发现并合成了超过二十种抗生素（甚至抗生素这个概念都是他创造的）。
SelmanAbrahamWaksman（.7.22-.8.16）
瓦克斯曼的成功不仅挽救了许多结核病患者的生命，更重要的是，为其他科学家指明了寻找抗生素的方向——土壤放线菌，同时也极大地鼓舞了人们研究抗生素的信心。此后，开发抗菌药的微生物学家纷纷来到污水沟旁、垃圾堆上、沃野之中“淘金”——采集样本、筛选菌种，揭开了大规模筛选抗生素的时代。金霉素（）、氯霉素（）、土霉素（）、制霉菌素（）、红霉素（）、卡那霉素（）等都是在这期间发现的。这一时期，抗生素研究也进入了有目的、有计划、系统化的阶段，还建立了大规模的抗菌素制药工业，生产方法亦工业化。
进入五、六十年代后，人们从微生物中寻找新的抗生素的速度明显放慢，取而代之的是半合成抗生素的出现。20世纪50年代末，分离出青霉素主核6-氨基青霉烷酸（6-APA），再由此得到各种半合成青霉素，包括耐青霉素酶的甲氧苯青霉素、耐酶可口服和注射的苯唑青霉素、广谱的氨苄青霉素等，有效地弥补了天然青霉素的缺陷。真正将半合成抗生素推向黄金时期的是半合成头孢菌素类抗生素的出现。首先是由头孢菌素C制得7-ACA（7-氨基头孢烯酸），再由7-ACA通过反应得到各种半合成头孢菌素类抗生素。第一个半合成头孢菌素是头孢噻吩，随后几十年间一代、二代、三代、四代头孢菌素相继出现，现在已经是第五代了。
阿莫西林分子结构
除了这两个比较突出的例子外，还有一些其它的抗生素被改造。如：半合成氨基糖苷类：由卡那霉素经改造得阿米卡星（丁胺卡那霉素）、阿贝卡星、地贝卡星等。半合成大环内酯类：有乙酰螺旋霉素、罗红霉素、阿齐霉素、甲红霉素等。对红霉素的结构改造工作最为活跃，在临床中具有较好疗效，如罗红、阿齐、甲红等，因为它们比红霉素具有更高的血药浓度、更长的半衰期和更好的生物利用度及独特的抗菌范围。四环类抗生素：从土霉素和去甲基金霉素改造为脱氧土霉素（强力霉素）和二甲胺四环素。抗肿瘤抗生素的结构改造：如何克服抗肿瘤抗生素的毒副作用是其结构改造的主要目标。如从柔红霉素经结构改造得阿霉素和表阿霉素，不仅将低原来的毒副作用，其剂量也有所降低，已成为癌症化疗中首选药物。抗虫抗生素阿弗米丁的半合成产品依弗菌素已被作为杀虫抗生素广泛应用于农业和畜牧业。
在抗生素领域内，氟喹诺酮类抗生素是惟一可与β-内酰胺类抗生素相媲美的合成抗菌药。萘啶酸是年人们在合成抗疟药——氯喹的过程中偶然发现的一种副产物，它的问世，标志着喹诺酮类药物历史的开始。喹诺酮类抗菌药物又称吡酮酸类或吡啶酮酸类抗菌药物，是一种人工合成的含4-喹诺酮基本结构的抗生素。喹诺酮类抗菌药物主要作用于细菌的脱氧核糖核酸，消耗细菌的DNA回旋酶，造成细菌DNA被损害，从而抑制细菌的繁殖和生长。喹诺酮类抗菌药主要的抗菌谱为革兰氏阴性杆菌。而喹诺酮类抗菌药对革兰氏阳性杆菌发挥的功效比较弱。喹诺酮按发明先后及其抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代。
氟喹诺酮类药物
中国“头孢”第一人
安静娴，年2月12日生于辽宁大连，年毕业于北京大学医学院药学系，中国化学制药工业企业第一位工程院院士。
她提出并组织实施磺胺嘧啶新工艺路线制订，使其得以顺利工业化，该项目年获得全国科技大会奖。年，国家组织了新型抗疟药攻关协作网，安静娴任项目负责人。在她的组织、指导参与下，通过大量的定向合成和广筛，从多个化合物中找出了在鼠疟模型上显示良好抗疟效果的新药——“脑疟佳”。通过大量临床考查证明，它是一个高效、速效、无抗药性的抗疟新药，疗效超过了“氯喹”，被人们称为中国的抗疟王牌。在年召开的全国科技大会上，“脑疟佳”获得全国科技成果奖。
上世纪八十年代初，安静娴亲自组织了头孢系列产品的研制开发计划。先后研制出了头孢噻肟、头孢氨苄、头孢氨苄复方制剂、头孢他啶等产品。上述头孢产品的研制成功，在国内均属首创，推向市场的头孢产品部分替代了进口头孢药品，对我国医药工业发展，提高我国临床用药水平，做出重要贡献。被誉为“中国头孢第一人”。
安静娴（.2.12-.7.10）
结语
从年埃尔利希发明阿斯凡纳明算起，到年，抗生素家族成员已经增加到近种，它们都为人类征服疾病做出了巨大的贡献。统计资料显示，今天人类的寿命较上世纪初增加了近20岁之多，其中约有10岁得益于抗生素的广泛使用。抗生素被誉为是“20世纪医学界最伟大的收获”。
抗生素发展史
（未完待续）
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