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血液科的这几类常见致病霉菌，你知道如何处理吗？
年4月16日～18日，中华医学会第一次全国淋巴细胞疾病学术大会暨国际淋巴瘤最新进展研讨会在成都召开。本次会议可谓众星璀璨、大咖云集，专家教授们围绕血液肿瘤的最新进展和并发症的处理，展开了精彩纷呈的讨论。医院血液病研究所的孙于谦教授进行了《困扰血液科医生的TOP5致病霉菌》的专题演讲，现对其要点进行分享。血液肿瘤的患者由于体内的红细胞、白细胞和各类免疫性细胞的数量大量减少，导致患者抵抗力严重降低，而且大部分化疗药物对于患者亦存在着较大的伤害，从而导致血液肿瘤患者成为侵袭性真菌感染的高危人群。为了加深大家对于此类感染的认识和提高警惕，孙于谦教授主要对发病率最高的曲霉菌、毛霉菌属和赛多孢属这三类致病霉菌的致病因素和处理进行了介绍。1
曲霉菌曲霉菌广泛存在于自然界中，对于正常人群而言，肺中的巨噬细胞可以将吸入的曲霉菌清除，但是，对于免疫功能异常的人群，如存在粒细胞缺乏症、接受糖皮质激素治疗和免疫抑制剂的人群，巨噬细胞功能就会受到这些经典因素的影响，从而导致曲霉菌进入人体后开始增殖，侵袭血管后播散全身。曲霉菌感染亦存在着非经典因素的影响，例如：进入重症监护室（ICU）的重症患者、使用布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、细胞外调节蛋白激酶（ERK）和JAK/STAT通路小分子抑制剂（SMKIs）治疗以及嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）治疗等。对于侵袭性曲霉菌病的诊断，主要依据侵入性和非侵入性的检查结果。治疗方面，在年的美国感染病学会（IDSA）、年的欧洲临床微生物与感染性疾病学会（ESCMID）和年的欧洲白血病抗感染指南（ECIL-6）指南中，首选均为伏立康唑治疗。2
毛霉菌属毛霉菌属是一个大类，其下包括根霉菌、毛霉菌、横梗霉、根毛菌、小克银汉菌、瓶霉菌等。对于罹患糖尿病、具有恶性肿瘤病史，并且接受了化疗或免疫治疗以及进行过实体器官移植或造血干细胞移植的患者，更容易导致毛霉菌的感染。毛霉菌最常于皮肤黏膜损伤之后，导致皮肤软组织上的感染，表现为脓肿、皮肤肿胀、坏死、干燥性溃疡、焦痂等；其次发生于鼻窦－脑、肺部和胃肠道的感染。毛霉菌病的常规实验室诊断是直接镜检和培养，但是，由于敏感性低，因此在诊断时需要结合影像学和分子生物学（生物学聚合酶链反应PCR）的检查（图1）。值得注意的是在毛霉菌病的影像学诊断中所出现的“反晕征”并非毛霉菌的特异性的征象，血管炎亦会出现该征象。根据不同的环境和感染部位不同，毛霉菌属感染导致的死亡率为40%～80%，若患者合并中枢神经系统感染，死亡率可以超过80%。对于毛霉菌属感染后的治疗，在《柳叶刀》（TheLancet）上所发布的指南上显示对于怀疑或确诊毛霉菌属感染，首先进行手术清创术，然后首选两性霉素B治疗。当然，亦可选择和两性霉素B疗效相似的艾沙康唑、泊沙康唑，随后每周进行影像学检查。若疾病稳定或部分缓解（PR），则继续一线治疗或更换为艾沙康唑或泊沙康唑口服治疗；若病情进展则选用艾沙康唑（静脉）、泊沙康唑（静脉／缓释片）、泊沙康唑（悬浮液口服）或两性霉素B、两性霉素B脂质体复合物、两性霉素B脂质体复合物联合泊沙康唑治疗。值得注意的是，医生应在患者免疫缺陷状态改善后开始治疗，持续到患者感染症状缓解，体征消失。图1毛霉菌属的诊断流程3
赛多孢属赛多孢属包括尖端赛多孢子菌和多育赛多孢子菌，此类菌属感染虽少见，但是近年来有增多趋势，不论免疫功能正常（外伤、污水淹溺、HELLP综合征）或异常患者均有可能发生，在免疫力严重受损者还可能出现播散性感染。赛多孢属在组织上不易与曲霉和镰刀菌相区别，易给诊治造成困难，并且由于对传统的抗真菌药物耐药，较难治疗。赛多孢菌属的诊断（图2），包括微生物学、组织病理学、血清学、影像学和分子生物学的检查，各个诊断手段之间各有千秋。在治疗方面，根据年欧洲医学真菌学联盟（ECMM）、国际人类和动物真菌学学会（ISHAM）和美国微生物学会（ASM）指南，其推荐在所有涉及器官的情况下，强烈推荐伏立康唑为一线治疗。对于合并赛多孢中枢神经系统感染的患者，亦是推荐一线使用伏立康唑治疗，且应该注重五大治疗原则：其一，早期用药可以明显改善预后；其二，抗真菌药物用药时间宜长；其三，联合治疗；其四，外科辅助清创引流；其五，改变粒细胞缺乏状态，停止激素使用。图2赛多孢子菌病的诊断标准异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗血液肿瘤的有效手段，但移植后临床侵袭性真菌感染也十分常见。孙于谦教授总结谈到，Allo-HSCT后的侵袭性真菌病以丝状真菌为主，其中主要为曲霉菌。Allo-HSCT后非曲霉属丝状真菌病（NAMI）总体较为少见，NAMI主要病原为根霉、毛霉、犁头霉、赛多孢。组织活检在NAMI诊断中具有重要意义，NAMI预后极差。
本文首发：医学界血液频道
本文作者：放瘤娃
本文审核：血液肿瘤教研室
责任编辑：Amelia
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