学术前沿碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌引

碳青霉烯类抗生素被认为是治疗多重耐药性革兰氏阴性菌引起的感染的最后手段。因为碳青霉烯类抗生素在临床上的广泛引用，碳青霉烯类耐药病原菌的出现对人类健康造成了极大的威胁。碳青霉烯类耐药肠杆菌科(CRE)在我国已广泛存在，至年，肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率分别从3%、2.9%上升到23.2%、24.2%，远大于其他肠杆菌科细菌的上升幅度。同时多个研究也表明，国内CRE的定植率和感染率已明显高于国外水平并呈稳步上升趋势。

目前，治疗CRE的抗生素选择非常有限，以多粘菌素、替加环素、头孢他啶阿维巴坦为主要治疗药物。迫切需要新的有效的抗CRE治疗方法。本文回顾抗CRE的治疗策略，介绍可能在未来治疗CRE感染的新的可用抗生素。

治疗策略

许多研究调查了体外或体内各种抗菌药物联合治疗CRE的获益。然而，由于研究设计和耐药机制的多样性，一直很难得出结论。两项迄今为止最大的回顾性研究一致确定了在疾病严重程度高的人群中，联合治疗比单一治疗的死亡率更低，有显著的保护作用。在意大利多中心队列中，由产KPC的肺炎克雷伯菌引起的BSI（血流感染）和非BSI共例，比较了例接受单药治疗的患者的临床结果（例接受粘菌素治疗，例接受替加环素治疗，70例接受庆大霉素），例接受联合治疗（接受2种或2种以上体外活性药物，所有病例均使用美罗培南）。他们发现联合治疗显著降低BSI患者的死亡率（OR,0.45；95%CI,0.29-0.68），更低的下呼吸道感染（OR,0.35；95%CI,0.11-0.99），高APACHEIII评分(OR,0.55；95%CI,0.37-0.80)，脓毒性休克的发生率（OR,0.18；95%CI,0.05-0.53），且分离菌株中美罗培南的MIC≤8mg/L（OR,0.57；95%CI,0.32-1.03）。INCREMENT项目是全球最大的回顾性国际队列研究，其中包括来自全球名患者（10个国家的26医院）的CPE引起的单微生物BSI。亚组分析得出结论，联合疗法（定义为在体外接受不止一种活性抗菌药物）并不能改善患者的生存率。

最近发表了治疗碳青霉烯类耐药革兰氏阴性菌的RCT，开放标签RCT比较了粘菌素单药治疗与高剂量和延长输注美罗培南（2g，每8h一次，输注3h）的联合治疗的结果。共有例患者入组，87%的感染为肺炎和菌血症。大多数感染由鲍曼不动杆菌引起（77%），而肠杆菌科细菌仅占所有感染的18%（73/）。大多数肠杆菌科感染为BSIs（77%），肺炎克雷伯菌是主要病原体（89%）。在肠杆菌科感染的事后亚组分析中，粘菌素单药治疗和美罗培南联合治疗的临床结果无显著差异。然而，联合治疗似乎与较低的临床失败率（46%vs68%，P=0.）和较低的28天死亡率（21%vs35%，P=0.）相关。另一项正在进行的RCT（NCT）研究了粘菌素单药治疗与联合碳青霉烯类药物治疗广泛耐药革兰氏阴性菌引起的菌血症或肺炎的比较，试验预计于年完成。

除碳青霉烯外，最常用的高剂量方案是替加环素，这是因为与其他潜在的CRE抗菌剂（如多粘菌素和氨基糖苷类）相比，其无肾毒性。大剂量的替加环素方案由mg负荷剂量和每12小时mg的维持剂量组成，而标准剂量方案由mg负荷剂量和每12h50mg的维持剂量组成。一项研究通过使用从HAP分离的种非重复的CPKP临床菌株并将MonteCarlo模拟纳入药代动力学/药效学（PK/PD）模型，评估了替加环素对生产碳青霉烯的肺炎克雷伯菌（CPKP）的功效。该研究表明，通过将替加环素剂量增加一倍（90.2％vs71.2％）可以获得更高的累积反应分数，表明更好的临床疗效。

从PK/PD观点或临床观察来看，对于患有CRE感染且治疗选择有限的重症患者，可以考虑使用大剂量基于替加环素的联合治疗。但是，应谨慎评估感染源，因为在创伤或术后腹部手术患者中观察到更好的结果，而在BSI患者中则观察不到更好的结果，这与替加环素广泛分布于血浆体积以外并集中进入组织的普遍共识是一致的。

碳青霉烯类抗生素MIC存在广泛差异，即使在CPE分离株中也是如此，这一事实使碳青霉烯类抗生素在CRE或CPE治疗中作用的论述变得复杂。几项研究调查了碳青霉烯类抗生素在动物模型中对CPKP的疗效，结果表明，碳青霉烯类抗生素剂量越高，碳青霉烯类抗生素MIC越低的分离株中细菌密度越低。Daikos和Markogiannakis根据几项动物感染模型研究提出，在产KPC肺炎克雷伯菌分离株感染的免疫功能正常动物中，高剂量、延长输注时间的碳青霉烯类抗生素可达到杀菌作用，MIC高达8mg/L。此外，Daikos和Markogiannakis也分析了22项临床研究（主要是病例系列），发现：(1)碳青霉烯类抗生素的治疗疗效从MIC8mg/L时的29%增加至MIC≤4mg/L时的69%，这与非CPKP感染患者（73%）相似；(2)在接受联合方案治疗的例患者中，接受含碳青霉烯类联合治疗且感染MIC≤4mg/L分离株的患者死亡率最低（OR，5.3；95%CI，1.5-18.9）。最近的回顾性队列研究支持以下观察结果：在治疗CPKPBSI分离株和产KPC肺炎克雷伯菌分离株（美罗培南MIC≤8mg/L）中，生存率显著升高与含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案相关。

根据目前的证据，当没有其他治疗选择时，可以考虑使用大剂量延长输注含碳青霉烯的联合治疗方案来治疗碳青霉烯类抗生素MIC≤8mg/L的CRE分离株。还应注意的是，由于上述研究的大多数结论均来自CPKP或CRKP分离株，因此将含碳青霉烯的大剂量长期输注联合治疗推导至具有不同耐药机制的其他CRE尚需进一步研究。

研究最深入的DCT是在延长美洛培南或多立培南输注3-4小时之前将厄他培南（标准输注时间为30-60分钟）与高剂量美洛培南每8小时2g的组合最常用的。该方案源自Bulik和Nicolau提出的革命性方法，作为CPKP的挽救选择。该研究通过体外化学抑制剂和体内小鼠大腿感染模型验证了厄他培南和多瑞培南联合使用的增强活性。该联合用药的依据来自以下假设：厄他培南可能发挥牺牲作用，由于其与KPC的亲和力更高而优先水解，允许碳青霉烯类抗生素合并给药以维持高浓度。

尽管上述观察结果存在差异，但几乎所有报道的病例和临床研究都采用了以厄他培南为基础的DCT，并推荐使用或大剂量多利培南/美罗培南。静脉用亚胺培南制剂的稳定性较短，阻碍了长时间输注，这可能是造成这种现象的原因之一。Souli等进行了迄今为止最大的观察性队列研究，专门将DCT作为挽救疗法。该研究纳入了27位CPKP感染患者，其中多数为cUTI（59.3％）和BSI（48.2％），临床成功率高达77.8％。值得注意的是，耐药性感染的亚组在临床和微生物学方面的成功率为78.5％（11/14），在重症败血症或败血性休克的重症患者中，成功结果录得81.8％（9/11）。

根据目前的报告，双碳青霉烯类药物治疗似乎很有前景，尽管研究中涉及的大多数感染是由产A类碳青霉烯酶或KPC的肺炎克雷伯菌引起的。DCT对MBL（如NDM）的疗效需要进一步研究。

新抗生素

Vaborbactam是一种新型含硼丝氨酸-β内酰胺酶抑制剂，通过抑制Amblera类和C类丝氨酸碳青霉烯酶（如KPC）对某些美罗培南耐药菌产生抗菌活性。但是，其对产生B类金属β-内酰胺酶（NDM或VIM）或D类OXA-48β-内酰胺酶的菌株无体外抗菌活性。美罗培南/vaborbactam（MER/VAB）是一种新型碳青霉烯类β-内酰胺酶抑制剂抗菌药物，于年8月被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗cUTI，包括肾盂肾炎。

MER/VAB对CRE分离株表现出有效的体外抗菌活性，敏感率范围为66.2%-%。支持MER/VAB治疗CRE感染的临床数据来自多中心、随机、开放性TangoII试验，该试验比较了MER/VAB与现有最佳疗法（BAT）治疗严重CRE感染的疗效和安全性。在入组的77例患者中，47例确诊为CRE感染，包括22例BSI、16例cUTI/肾盂肾炎、5例HAP/VAP和4例cIAI。结果显示在临床治愈（65.6%[21/32]vs33.3%[5/15]，P=0.03)和28天死亡率(15.6%[5/32]vs.33.3%[5/15]，P=0.03）方面，MER/VAB优于BAT，具有统计学显著性。此外，与BAT相比，MER/VAB与肾毒性降低相关（4.0%vs24%）。MER/VAB对CRE感染的数据仍在积累。MER/VAB与哌拉西林/他唑巴坦治疗HAP/VAP的比较研究（TANGOIII，NCT）正在进行中。

Plazomicin是一种由西索米星合成的新一代氨基糖苷类，其保留了对含有氨基糖苷类修饰酶的细菌的活性。Plazomicin于年6月获得FDA批准，用于治疗替代治疗选择有限或无替代治疗选择的cUTI（包括肾盂肾炎）成人患者，肾功能正常的推荐剂量为15mg/kg，每24h一次。该批准是基于两项比较：Plazomicin与美罗培南（NCT，尚未发表）和左氧氟沙星（NCT，尚未发表）治疗cUTI和急性肾盂肾炎的疗效和安全性的3期临床试验。Plazomicin对革兰氏阳性球菌和革兰氏阴性杆菌（包括产ESBL菌和CRE）具有广谱抗菌活性。研究表明，Plazomicin对产KPC肠杆菌科细菌的效力强于其他氨基糖苷类。最近一项评价Plazomicin和对照药物对临床分离株活性的研究表明，携带16SrRNA甲基转移酶的分离株对所有可用的氨基糖苷类均耐药，PlazomicinMIC升高。MBL产生菌中常见的甲基转移酶仍使细菌对Plazomicin耐药。

支持Plazomicin用于治疗CRE引起的严重感染的临床数据来自一项多中心、随机、开放性研究，该研究比较了Plazomicin与粘菌素（均与替加环素或美罗培南联用）的疗效和安全性（CARE试验，NCT）。尽管本试验的完整报告尚不可用，但初步分析显示，与粘菌素组相比，Plazomicin组的28天死亡率显著较低（7.1%[1/14]vs40.0%[6/15]；差异，-32.9%；95%CI，-60.1%至-4.0%）。除死亡率较低外，其耐受性良好，血清肌酐升高的发生率较低。但是，由于样本量较小，应谨慎解释这些数据。

Eravacycline是一种合成的四环素类氟环素抗菌剂，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌具有广谱抗菌活性，但铜绿假单胞菌除外。Eravacycline于年8月获得FDA批准用于治疗cIAI（复杂性腹腔内感染），依据是2项III期临床试验证明了Eravacycline在统计学上不劣于2种常用对照药物：厄他培南（IGNITE1试验）和美罗培南（IGNITE4试验，完整数据尚未发表）。推荐剂量为1mg/kg每12h一次静脉输注。值得注意的是，Eravacycline不适用于治疗cUTI，因为临床试验（NCT和NCT）未证明临床治愈和微生物学成功复合终点的疗效。已证明Eravacycline对MDR病原体具有有效的体外抗菌活性，对CRE的抗菌活性是替加环素的2倍。然而，有关Eravacycline治疗CRE感染的临床数据有限。

亚胺培南/西司他丁/瑞来巴坦（IMI/REL）将一种获批的碳青霉烯类药物与一种新型β-内酰胺酶抑制剂相结合。瑞来巴坦的化学结构与阿维巴坦相似。与阿维巴坦一样，瑞来巴坦也含有二氮杂双环辛烷核心，其在体外与a类和C类β-内酰胺酶发生共价可逆性结合，其抑制机制与阿维巴坦相似。然而，与阿维巴坦一样，瑞来巴坦不能抑制D类OXA-48。瑞来巴坦可增强亚胺培南对亚胺培南不敏感肠杆菌科的抗菌活性。IMI/REL的临床疗效和安全性已在cUTI和cIAI的II期研究中得到证实。

RESTORE-IMI1研究（NCT）是一项多中心、随机、双盲、药物对照试验，在亚胺培南非敏感性细菌感染患者中比较了IMI/REL与粘菌素+亚胺培南/西司他丁（COL+IMI）的疗效和安全性。由亚胺培南不敏感病原体引起的HAP/VAP、cIAI或cUTI患者以2:1的比例随机接受IMI/REL或COL+IMI治疗。在本研究中，31/47例随机化并接受治疗的患者符合mMITT标准。IMI/REL和COL+IMI组第28天的有利临床反应相当（71.4%[15/21]vs.70.0%[7/10]），IMI/REL组的28天全因死亡率低于COL+IMI组（9.5%[2/21]vs.30.0%[3/10]）(Motsch等人提出）。在欧洲临床微生物学和传染病大会上；年4月22日；西班牙马德里）。此外，IMI/REL治疗中出现的肾毒性低于COL+IMI（10.3%[3/29]vs.56.3%[9/16]，P=0.）。

头孢地尔是第一个进入后期开发的铁载体抗生素。头孢地尔是一种新型铁载体头孢菌素，对多种革兰氏阴性菌（包括CRE）表现出强效体外和体内活性。头孢地尔具有独特的抗菌机制，其儿茶酚侧链与铁结合，然后复合物通过细菌铁转运蛋白主动转运至细菌中。此外，头孢地尔对碳青霉烯酶水解也具有高度活性。已证明头孢地洛对CRE分离株具有强效体外活性，97.0%（/1,）的分离株显示头孢地尔的MIC≤4mg/L。一项多中心、随机、开放标签CREDIBLE-CR试验正在进行中，旨在评估头孢地洛与BAT相比治疗碳青霉烯类耐药革兰氏阴性病原体引起的重度感染的疗效（NCT）。

总结

随着CRE感染的高死亡率和对可用抗生素的耐药性的不断增加，医学界迫切需要开发新的有效的治疗策略。第一个潜在策略是增加抗CRE药物的剂量。高剂量碳青霉烯类、粘菌素和替加环素可以提高CRE感染的临床疗效。第二种潜在策略是联合使用这些抗CRE药物。尽管大规模观察性研究和系统性综述表明联合治疗可能对重度CRE感染患者有益，但由于研究设计和患者人群的实质性异质性，证据质量较低。最近的一项RCT显示，与粘菌素单药治疗相比，粘菌素与美罗培南联合治疗无获益。关于这些药物是否应联合使用的争论将继续进行。在输注高剂量美罗培南或多利培南前，输注厄他培南的DCT已被用作CRE感染重症患者的挽救治疗。研究表明，粘菌素或替加环素联合DCT可能是重度CRE感染的合理策略。然而，将从DCT中获益的CRE目标患者和分子表型需要进一步研究。最近引入的新型β-内酰胺酶抑制剂阿维巴坦、Vaborbactam和瑞莱巴坦为CRE感染提供了额外的治疗选择。值得注意的是，阿维巴坦抑制KPC和OXA-48，而Vaborbactam和瑞莱巴坦仅抑制KPC。期望这些新型的β-内酰胺酶抑制剂组合也将为MDR细菌的治疗提供新的选择，减少碳青霉烯类抗生素的使用，帮助控制产碳青霉烯酶细菌的快速出现。新一代氨基糖苷类Plazomicin和全合成四环素类抗生素Eravacycline最近均获FDA批准，可为我们提供CRE感染的替代治疗选择。已在体外证明了Plazomicin和Eravacycline对CPE的活性。然而，我们需要更多的临床数据来支持其用于治疗CRE引起的严重感染。许多其他具有潜在抗CRE活性的新抗生素正处于不同的开发阶段，包括新型β-内酰胺酶抑制剂组合IMI/REL和新型铁载体头孢菌素（头孢地尔）。目前，对于重度CRE感染，应考虑可能包括新的β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂的高剂量和联合策略，以最大限度地提高治疗成功率。

参考文献

Published:30January

DOI:10./fmicb..

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