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毛霉菌病是指由毛霉菌目引起的一组真菌感染，可累及多个器官（包括皮肤、鼻窦、眼眶、颅脑、肺和消化道）。与其他肺真菌感染相比，肺毛霉菌病相对少见，由于感染患者发病率、病死率均较高，明确其影像学表现和演变是非常重要的。尽管肺毛霉菌病影像学表现特异性较低，但尚有较为特异的征象可助于诊断。尽早使用抗真菌药有助于提高生存率，所以影像学诊断对治疗是非常重要的。
肺毛霉菌病
概述
肺毛霉菌病（PM）是一种少见真菌感染，其常见于有免疫抑制相关疾病的患者。真菌多在发霉的食物、土壤及动物粪便中滋养生长。患者主要通过吸入性孢子而引起感染。最常见的易感因素为糖尿病、恶性血液病、实质脏器移植或干细胞移植。影像学上肺毛霉菌病常无特异性表现。由于患者多有免疫抑制相关的基础疾病，最主要的鉴别诊断为侵袭性肺曲霉菌病。正确地识别PM特征性影像学表现有助于其与IPA相鉴别。与IPA相比，反晕征在PM中更常见。反晕征是指磨玻璃密度影周围可见环形实变包绕。此外，胸膜受累、肺内结节＞10个常常提示为PM。在中性粒细胞缺乏症的患者中，PM多进展迅速。经支气管镜或经皮穿刺活检发现菌丝能够确诊PM。PM致死率高，早期明确诊断是提高生存率的重要前提。
分类和生命周期
原先分类中毛霉菌病和虫霉菌病均属于接合菌病，但该分类已被废弃。前期分类是基于结构、生命周期和生态学的相似性进行分类的。然而，现今分子生物学已将两者分为两种不同的亚门。虫霉菌病在临床上是不同于毛霉菌病的。与毛霉菌病不同，虫霉菌病主要见于热带雨林气候，感染免疫功能正常的患者而引起的慢性感染。毛霉菌病发病迅速，主要感染免疫功能低下的人群，病原菌以毛霉菌目中的根霉菌及毛霉菌较常见，前者好侵犯鼻、鼻窦、脑及消化道，后者好侵犯肺。同时，还有很多其他的毛霉菌目真菌能够感染人类。
图.毛霉菌属常见分类
引起毛霉菌病的真菌多存在于发霉的食物、土壤和动物的粪便。环境中的基质上的孢子通过分裂形成带状的菌丝。在无性繁殖中，从孢子上长出向上的茎为孢囊柄。孢囊柄的顶端分化出类圆形的孢子囊，后者孕育新的孢子。鼻窦和肺感染都是通过孢子吸入、沉积而引起的感染；皮肤感染多是因为烧伤或创伤导致的皮肤破损而引起的。
图.毛霉菌结构。（a）发霉的面包上可见毛霉菌孢子囊；（b）肺组织标本上的真菌球可见多发菌丝和孢子囊；（c）可见形似球形的孢子囊，成熟后孢子囊溶解，释放出孢子；（d）孢囊柄顶端的孢子囊示意图
易感因素和流行病学
毛霉菌病可累及多个器官，最常见的类型为鼻脑毛霉菌病，其他依次为皮肤、肺、多处播散和消化道。
毛霉菌病易感因素包括未控制的糖尿病、恶性血液病（尤其是急性白血病）、干细胞移植、实质脏器移植、中性粒细胞缺乏症、去铁胺治疗和激素使用史。
有些易感因素具有发病特异性。如实质脏器移植多发生肺毛霉菌病，而糖尿病多见鼻脑型毛霉菌病。因为高血糖可以刺激真菌的生长，血糖水平正常的患者发生毛霉菌病的几率较小。与毛霉菌病相关的危险因素具有地域差异。糖尿病是最常见的危险因素（约占40%），而其多见于亚洲（46%）和非洲（75%）患者；恶性血液病是第二常见的危险因素（32%），再者为实性脏器移植（14%）。
影像学表现
非特异性表现
PM影像学表现多变。胸片上，肺叶、段密度增高影是最常见的表现，也可见病变多发肺叶分布。当一侧病变未行治疗，可快速累积对侧。
图.35岁女性，近期因多发性骨髓瘤行干细胞移植史。单侧PM病变进展到对侧。（a）胸片示左上肺斑片状密度增高影（圈内）；（b）第2天胸片示病变扩大；（c）第4天左上肺病变明显增大，可见肿块样实变密度影；（d）第7天胸片示左上肺进展性实变密度影，右肺可见新发病变。患者2天后死亡
多发局灶性肺炎与肺毛霉菌病具有高度相关性。PM也可表现为单发或多发结节及肿块。肺毛霉菌病的CT表现同样多变。在PM早期，可见血管周围磨玻璃密度影，随后进展为实变、结节和肿块；结节和肿块周围可见磨玻璃密度晕征，这也是侵袭性曲霉菌病的一个影像学特征。
图.66岁男性，近期因再生障碍性贫血行干细胞移植术，可见肺内磨玻璃密度影进展扩大。（a）胸片示右肺可见斑片状磨玻璃密度影（圈内）；（b）2天后冠状CT示可见磨玻璃密度灶；（c）12天后冠状CT显示病变明显扩大，可见反晕征；（d）肺叶切除大体病理显示病变内可见坏死及厚壁，可见栓塞性血管（箭头）
图.CT同心圆征。IPA患者（a）轴位CT图像和PM患者（b）冠状位图像均显示中心实性结节灶周围可见磨玻璃密度影（晕征）
由于真菌具有嗜血管特性，坏死是较为常见的表现。实性密度和肿块内可见空气支气管征，这个表现也可出现在肺梗死中。有时，病变内可见空洞、假性动脉瘤和肺动脉截断征。
图.59岁男性患者，行肾移植术后。（a）轴位CT示左下叶实变，内见坏死，临近胸膜受累；（b）20天后CT复查可见实变增大，新发胸膜增厚；（c）轴位CT可见左下叶病变内中央性空洞；（d）大体病理显示左肺内坏死性空洞
肺毛霉菌病可沿胸膜、胸壁、纵膈、膈肌及心脏播散。胸膜增厚或破坏常提示胸膜感染。肋间隙及皮下软组织间见气体密度灶常提示胸壁受累。
图.44岁男性患者，肾移植病史，可见胸壁受累。（a）胸片可见右肺空洞性病变，内可见气液平面，临近胸壁内可见气体密度影；（b）冠状位CT重建显示右下叶囊实性病变，临近肋间隙可见气体（箭头）；（c）活检标本切片可见毛霉菌菌丝（箭头）扦插入肌肉组织内
有时，PM患者可见气管及支气管内肿块，常见于糖尿病患者，非爆发性进程。由于病变位置离纵隔大血管较近，可引起致命性咯血。PM与IPA鉴别：PM多并存鼻窦感染，PM病灶多＞10个，常累及胸膜。
图.支气管内毛霉菌病。（a）轴位CT示左右主支气管周围软组织增厚，临近脂肪密度升高；（b）冠状位曲面重建示气管隆突及右主支气管内及周围软组织病变，中叶支气管闭塞及右下叶不张。
反晕征
反晕征是指磨玻璃密度灶周围有环形实性密度灶。尽管大多数真菌性肺炎影像学上无特异性表现，但反晕征对提示肺毛霉菌病具有一定特异性。与无中性粒细胞缺乏症的PM患者相比，有中性粒细胞缺乏症的PM患者中更为常见。同心圆征可进展为反晕征、中心坏死及空气新月征。（中性粒细胞逐渐升高），反晕征的鉴别诊断：机化性肺炎、肺梗死和肺癌。与上述病变相比，PM影像学表现进展更快。组织学检查反晕征病变中心为坏死，外周为含炎性细胞、不同程度纤维化和真菌菌丝的过渡区域。
图.68岁女性，急性髓系白血病，PM肺内可见反晕征。（a）胸片示右上肺叶实变影。（b）1天后冠状CT示右上肺实变，病变内可见中心磨玻璃密度影（反晕征）；（c）5天后冠状CT示实变面积扩大，约占整个右肺上叶的二分之一
图.35岁男性患者，多发性骨髓瘤，PM肺内病变可见反晕征。（a）胸片左上肺可见结节样实变影；（b）同一天冠状CT显示反晕征病变；（c）7天后冠状位CT可见病变增大；（d）切开肺叶切除标本表面可见空洞性肿块，内见中心坏死和出血；（e）显微镜下病变可见坏死区域（虚线右侧）及过渡区域（虚线左侧），后者间炎性细胞及不同程度的纤维化。
图.41岁女性患者，因急性髓系白血病行干细胞移植术后出现PM快速进展。（a）第1天轴位CT示左肺未见明显异常，诸支气管通畅；（b）12天后轴位CT可见左肺下叶背段支气管旁新发结节灶；（c）第21天轴位CT可见片状实变，整个肺叶呈磨玻璃密度影，背段支气管闭塞；（d）第23天后轴位CT显示左肺上叶不张，整个左肺下叶呈磨玻璃样密度
晕征和反晕征是毛霉菌病血管侵袭导致出血和坏死的典型影像学表现。毛霉菌反晕征的中心区域为肺泡间隔的凝固型坏死或肺实质的炎性浸润，同时肺泡腔基本框架仍然存在；周围环形高密度影从内到外组成3种过渡性结构：液化-实变-机化，机化性肺炎是常见的病理性表现。晕征和反晕征最终进展为中心型空洞性病变。
诊断
真菌培养
镜检
组织病理
血清学（G、GM作为排除标准）
分子检测
影像学
活检
支气管镜活检和经皮穿刺肺活检术是诊断PM有效地检查方法。qPCR能够检出毛霉菌DNA。
疾病特点
大体标本检查显示肺组织病变多样化。病变可为实性、充血性、出血或坏死。当出现肺梗死，中心性病变多为圆形。临近组织可见直接受侵，如胸壁、纵隔、膈肌和心脏。组织病理性显示可见菌丝侵袭大小血管，出现栓塞和梗死。毛霉菌与曲霉菌相比菌丝更粗（7-15μm），少有隔膜。当标本处理不当时，由于萎陷可出现假隔膜。毛霉菌菌丝不规则宽基底分支，而曲霉菌为规则的直角分支。
图.肺实质垂直于血管长轴切片。HE染色（a）和六胺银染色法（b）可见菌丝侵及血管。受累血管周围可见组织水肿和坏死
图.PM和IPA组织学检查表现。（a）显微镜下毛霉菌菌丝为宽带状（箭头），约有7-15μm；菌丝间缺少规则的隔膜；菌丝可见不规则宽角分支。（b）曲霉菌菌丝为相同的细菌丝，可见规则隔膜；菌丝直角发出规则的分支
图.51岁男性患者，行肾及干细胞移植术后并发移植物抗宿主病。（a）轴位CT示左肺下叶结节灶，轴位可见磨玻璃密度影；（b）1月后结节灶明显增大，累及临近胸膜；（c）术后5个月复查未见明显病灶及复发征象
治疗
首先控制和去除易感因素，如控制血糖、停用去铁胺药物
治疗代谢性酸中毒，逐渐减少免疫抑制剂药量
唑类抗真菌药对毛霉菌病无效
两性霉素b脂质体能够降低肾损害
抗真菌治疗、手术切除感染组织
肺毛霉菌病所致血管内血栓形成及组织坏死降低了抗真菌药在病变部位的通透性，疗效欠佳
局灶性病变可手术切除，其预后要优于单纯抗真菌药物治疗
非局灶性病变也可行手术治疗，可以根据病变大小进行楔形切除、肺叶切除或一侧肺切除
小结
诊治四要点
早期快速诊断（病情进展迅速，致死率高）
去除易感因素（易感因素等所致免疫力低下为毛霉菌的滋生提供了温床）
适当的外科手术切除病变
恰当的抗真菌药物治疗
"PM具有较高的致死率，部分是由于该病的基础易感因素。最常见的易感因素包括糖尿病、恶性血液病、实性脏器和干细胞移植。早期影像学表现如磨玻璃密度影多无特异性。随着疾病的快速进展，可出现实变及肿块，并可累及双侧。由于该病具有嗜血管特性，肺实质坏死较为常见。CT上可表现为反晕征，病理上中心的磨玻璃密度影为坏死成分。延误治疗与死亡率升高具有相关性，早期识别和经验性用药是非常重要的，而可疑病变上，应牢记鉴别诊断肺毛霉菌病。
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