近日，AndrewC.Flick等人在JMC上发表了题为“SyntheticApproachestotheNewDrugsApprovedduring”的综述，介绍了年在全球各地首次批准的40个新化学实体（newchemicalentities,NCEs）的最有可能的规模化流程合成方法。此前，该团队已连续多年发表该系列文章。（下文提到的药物名称如无说明均为药物的通用名。）文章旨在对新近批准的药物的合成方法的了解能提高药物化学家对可用方法的认知，使研究人员能够更有效地发现新药。该文章是这一系列的第18期，主要介绍了年在全球各地首次批准的40个NCE的最有可能的规模化流程合成方法，但不包括生物制品、新增适应症的现有药物以及现有药物的新配方，此外文章表明在发表时涉及的合成方法大多尚未明确披露。文章分为以下11个治疗领域分别介绍：抗感染/抗生素（6个）、心血管和血液系统（2个）、中枢神经系统（9个）、皮肤系统（2个）、胃肠道（1个）、炎症和免疫学（2个）、代谢（2个）、肌肉骨骼（1个）、肿瘤（13个）、生殖系统（1个）和呼吸系统（1个）药物。本推文主要介绍抗感染/抗生素药物、中枢神经系统药物、炎症/免疫和抗肿瘤药物等类型的药物及其作用机制与合成方法，分为上下两篇。——抗感染/抗生素药物——抗感染、抗生素药物均属于抗菌药的范畴，用于抑制或杀灭病原性微生物。抗菌药物的合理应用一直以来都受到我国高度重视。尤其在年7月，国家卫健委发布了《国家卫生健康委办公厅关于持续做好抗菌药物临床应用管理工作的通知》，通知要求持续提高抗菌药物合理应用水平。年全球各地共批准了6款抗菌药上市使用，涵盖了β-内酰胺类抗生素、喹诺酮类抗菌药、抗菌增效剂等范畴。1、Cefiderocol（头孢地尔），为盐野义制药公司研发的第5代头孢类抗生素，具有抑制多种耐药菌的性质，增强了对β-内酰胺酶的稳定性，并对革兰氏阴性菌表现出显著的细胞壁合成抑制活性，FDA批准其注射液用于治疗复杂型尿路感染。Scheme1.Cefiderocol的合成路线在合成方面，以3-羟基-4-甲氧基苯甲醛为起始原料，经氯化、脱甲基、PMB保护酚羟基、醛基氧化为酸、与6缩合后得到PMB保护的儿茶酚结构中间体7；药效团β-内酰胺结构则由氨基噻唑化合物8和头孢菌素核心物9缩合得到，而后氧化为亚砜结构11与中间体7形成季铵结构，最后将亚砜还原，并脱保护得到Cefiderocol。2、Lascufloxacinhydrochloride（盐酸拉库沙星），为新型喹啉酸类喹诺酮类抗菌药，用于治疗细菌性呼吸道感染。酶学分析显示，其对野生型和突变型的细菌DNA拓扑异构酶均有抑制作用，这使其对喹诺酮耐药菌株也具有活性。Scheme2.Lascufloxacinhydrochloride的合成路线Lascufloxacinhydrochloride的合成也分为两部分：（1）首先是氟吡咯烷中间体22的合成：原料氨基酯14经Cbz保护氨基、Dieckmann缩合[1]得到吡咯烷酮化合物15，通过过渡金属不对称催化氢化反应得到反式吡咯烷醇16，再经过水解、偶联、还原、苄基保护、氟代等反应最终得到中间体22；（2）喹啉酸骨架则是以原料23经原甲酸三乙酯、2-氟乙胺缩合关环得到喹啉酸乙酯结构的中间体26，变为硼酸酯27后会增加后续反应的收率，最后与中间体22经SNAr缩合、水解得到Lascufloxacinhydrochloride。3、Lefamulin（来法莫林），为新型治疗社区获得性细菌性肺炎（CABP）的药物。与其他治疗CABP药物的作用机制不同，Lefamulin通过与细菌50S核糖体的肽基转移酶中心相结合，抑制细菌蛋白的合成，从而达到抑制细菌生长的效果。Scheme3.Lefamulin的合成路线Lefamulin是通过半合成得到的：首先3-环己烯-1-甲酸28经(S)-α-甲基苄胺拆分得到R-构型单体30，经Curtius重排反应[2]并用Boc保护得到构型保持的N-Boc保护的环己胺31，再经m-CPBA环氧化、硫代苯甲酸加成开环、在DTT与一水合肼作用下转化为三取代环己烷中间体34；其核心结构截短侧耳素（pleuromutilin）35由发酵得到，经对甲苯磺酰化、再与中间体34取代、脱Boc保护得到Lefamulin。4、Pretomanid（普托马尼），为口服的抗分枝杆菌药物，用于结核病的治疗。其硝基结构在结核菌或其他原核生物的厌氧环境中部分还原，从而抑制对结合菌细胞壁的产生有重要作用的物质—霉菌酸的合成。Scheme4.Pretomanid的合成路线先前有一些专利以2,4-二硝基-1H-咪唑为起始原料合成Pretomanid，但会存在易制爆等一些安全隐患，故上述路线展示为非2,4-二硝基-1H-咪唑原料的Pretomanid合成步骤。氯咪唑38在碱性条件下与环氧化物加成开环，在经环己烷重结晶得到中间体醇40，再与苄溴41发生亲核取代反应生成醚结构，最后在TBAF作用下脱去TBDMS保护，碱性条件下关环得到Pretomanid。5、Relebactam（瑞来巴坦），为Merk公司研发的新型β-内酰胺酶抑制剂，对多种β-内酰胺酶均显示抑制活性，FDA批准其与亚胺培南-西司他丁联合用于复杂性腹腔感染的治疗。Relebactam的作用机制为与AmblerA类、C类和D类β-内酰胺酶的活性丝氨酸位点共价结合，从而增强了β-内酰胺结构抗生素类药物的稳定性，并降低了细菌对这些抗生素的耐药。Scheme5.Relebactam的合成路线以N-Boc保护的（S）-焦谷氨酸为起始原料，在叔丁醇钾条件下与三甲亚砜碘化物开环，得到的粗品中间体45可直接在氯化锂和氰基乙酸作用下与O-苄基羟胺盐酸盐缩合，再经关环、脱保护、还原并在0.05M硫酸中拆分结晶得到手性哌啶结构中间体的硫酸盐49，经盐复分解转变为三氟乙酸盐形式，再与50缩合成酰胺，最后形成对甲苯磺酸盐中间体xl后经三光气作用分子内环化形成脲结构，经酸后处理、甲叔醚-正己烷重结晶得到52，最后经磺酰化、脱保护得到Relebactam的一水合物。6、Triclabendazole（三氯苯达唑），为口服生物可利用的驱虫药，年初FDA批准其作为首款片形吸虫病治疗药而上市。该药被WHO列为基本药物，同时也是唯一批准用于治疗吸虫病的药物，体内外研究表明Triclabendazole及其亚砜和砜的活性代谢物均可抑制微管蛋白聚合并抑制蛋白的合成，但目前其对肝片吸虫的作用机制尚未完全阐明。Scheme6.Triclabendazole的合成路线SeQuentScientific公司披露了一种更具商业扩展性、环境友好性、低成本的合成方法：取代的芳基氯与氯代苯酚取代得到二芳基醚结构56，硝基和乙酰氨基分别氢化还原和碱性水解得到邻二胺57，然后与二硫化碳在碱性条件下关环生成2-巯基苯并咪唑结构58，最后经硫酸二甲酯对巯基进行甲基化、在碱性条件、甲苯中用钯/炭后处理，异丙醇重结晶得到Triclabendazole。——中枢神经系统药物——中枢神经系统疾病主要包括精神分裂症、抑郁症、癫痫、偏头痛和失眠以及帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症等退行性疾病。中枢神经系统疾病种类较多，患者群体基数较大，并随着国民收入水平提升、健康观念升级，我国市场对中枢神经系统药物的需求不断增长。年全球批准上市的中枢神经系统药物适应症涵盖了抑郁症、癫痫、失眠、偏头痛、镇静麻醉等，暂无新款神经退行性疾病药物获批。7、Brexanolone（布瑞诺龙），为FDA批准的针对产后抑郁的first-in-class药物，由SageTherapeutics公司研发，其结构是具有神经活性的别孕烯醇酮（allopregnanolone）。别孕烯醇酮由于水溶性差、口服生物利用度低、代谢稳定性差等因素难以成药，而以β-环糊精为制剂基础的Brexanolone注射给药后具有稳定的血药浓度。Brexanolone为突触和外突触GABAA受体的正向变构调节剂，可避免GABAA受体不能适应血浆别孕烯醇酮的浓度在孕期前后的骤变，从而抑制产后抑郁。Scheme7.Brexanolone的合成路线Brexanolone的合成以天然类固醇pregnanolone（孕烯醇酮）为起始原料，经催化氢化得到别孕烯醇酮的差向异构体isopregnanolone（异孕烯酮），在三氟乙酸、DEAD和三苯基膦条件下发生Mitsunobu反应[3]，重结晶得到构型翻转的三氟乙酰化产物晶体74，最后在碱性条件下水解，乙腈重结晶得到Brexanolone。8、Cenobamate（森巴考特），是由SKLifeSciences研发的治疗成人局灶性癫痫的药物，其作用机制尚未完全阐明，但因其终端了重复的神经元放电，其可能作用机制为阻断电压门控钠离子通道，此外其也是GABAA受体的正向变构调节剂。Scheme8.Cenobamate的合成路线Cenobamate的合成路线取自SKLifeSciences公司的专利。原料75在碱性条件下与四氮唑发生取代反应得到1:1的两种异构体77和78，在庚烷中结晶得到所需的异构体78，然后通过微生物催化手性合成的方法，得到单一对映体醇79粗品，最后粗品直接与氯代磺酰异氰酸酯反应得到Cenobamate。9、Lasmiditan（拉米地坦），为EliLilly公司开发的口服生物可利用的选择性5-HT1F受体激动剂，经FDA批准用于成人急性偏头痛的治疗。其抗偏头痛治疗机制尚不明确，但这类具有神经作用的first-in-class抗偏头痛药通过抑制5-HT1B受体的激活，降低了血管收缩的风险，对心血管疾病患者的偏头痛治疗有利。Scheme9.Lasmiditan的合成路线礼来公司公开的合成路线如下：Weinreb酰胺[4]原料81在丁基锂催化下与2-氯吡啶进行酰化得到中间体82，再与二苯甲酮亚胺进行Buchwald?Hartwig反应[5]得到芳伯胺化合物84，然后与氟代苯甲酰氯进行酰胺化反应，最后与琥珀酸成盐得到Lasmiditanhemisuccinate（半琥珀酸拉米地坦）。10、Lemborexant（莱博雷生），为Eisai公司开发的口服食欲素受体（OXR）拮抗剂，经FDA批准用于治疗失眠症。Lemborexant的作用机制与GABA受体、单胺类激动剂不同，其作为OXR1和OXR2受体的竞争性拮抗剂，参与食欲素肽对睡眠-觉醒周期的调节。Scheme10.Lemborexant的合成路线一个g级的Lemborexant的方法如下：取代苯乙腈在NaHMDS催化下与(R)-环氧氯丙烷反应得到环丙烷中间体88。中间体88在碱性条件下氰基转化为羧基，酸化后形成内酯结构89，然后用LiBH4将内酯还原为二醇，并用酶合成法选择性乙酰化位阻较小的羟基，得到90。经对甲苯磺酰化、与羟基嘧啶发生SN2取代、水解脱酰基等步骤得到92，然后羟基在TEMPO、NaOCl条件下一锅法氧化为羧基，调节pH、乙腈重结晶后与氨基吡啶93成酰胺键得到Lemborexant。11、Lumateperone（卢美哌隆），为Intra-CellularTherapies公司开发的强效5-HT2A受体拮抗剂、突触后膜多巴胺D2受体拮抗剂。经FDA批准用于治疗成人精神分裂症，但FDA同时也发出黑框警告，表明Lumateperone增加老年痴呆相关精神疾病患者的死亡风险。结构中的四环喹喔啉对5-HT2A、D2、D1/GluN2B以及SERT受体显示出显著的剂量依赖性的选择性。当与5-HT2A受体作用达到饱和后才会与其他受体相互作用，临床上允许其以不同剂量治疗不同的中枢系统疾病。相比氯氮平和奥氮平，Lumateperone的这种选择性也减少了抗精神病药物可能会出现的副作用。Scheme11.Lumateperone的合成路线邻溴苯肼和哌啶酮通过Fischer合成法得到三环吲哚中间体96，经Et3SiH还原双键、扁桃酸化学拆分得到顺式结构的吲哚啉97。氯甲酸乙酯保护胺基后与二苯甲酮亚胺发生Buchwald?Hartwig偶联反应得到中间体，再与溴乙酸乙酯烷基化、二苯胺基团水解、关环得到四环化合物，再经N-甲基化、硼烷-四氢呋喃还原羰基、水解脱保护得到。最后与卤代物取代、对甲苯磺酸成盐得到Lumateperonetosylate（对甲苯磺酸卢美哌隆）。12、MirogabalinBesyate（苯磺酸米洛巴林），为DaiichiSankyo公司研发的治疗外周神经源性疼痛（PNP），包括糖尿病型PNP和带状疱疹后神经痛的γ-氨基丁酸类似物。此类γ-氨基丁酸类似物包括加巴喷丁、普瑞巴林，主要抑制电压门控钙通道（VGCCs）释放神经递质从而产生镇痛活性。Mirogabalin对VGCCs的α2δ-1（与镇痛有关）和α2δ-2（与中枢副作用有关）亚单位均有较高的亲和力，同时对α2δ-1亚单位具有较长的解离半衰期，因此具有长效的镇痛作用，并有减少的γ-氨基丁酸类似物副作用。Scheme12.Mirogabalin的合成路线根据专利改进的合成方法如下：以烯丙醇和丁醛为原料缩合得到中间体，在醋酐催化下与马来酸反应并进行Claisen重排[6]得到醛，与丙二酸缩合得到α、β-不饱和酸，在经酸碱分步处理发生分子内[2+2]环加成得到双环结构中间体。双环结构与磷酸酯发生Horner?Wadsworth?Emmons反应[7]，得到烯烃结构，而后经硝基甲烷加成、铁粉还原硝基、手性色谱拆分得到手性单体，最后盐酸脱叔丁酯并与苯磺酸成盐得到产品。13、RemimazolamTosylate（甲苯磺酸瑞马唑仑），为苯二氮?类镇静催眠药，激动GABAA受体，具有比其他的唑仑类药物起效更快、术后麻醉恢复时间短等特点。由我国恒瑞医药申报，并获NMPA批准上市，主要用于胃肠镜检查的麻醉。Scheme13.Remimazolam的合成路线恒瑞医药披露的公斤级别的合成路线如下：首先用丁基锂处理2-溴吡啶得到锂试剂，再与取代苯甲酸反应得到二芳基酮结构，经DCC催化缩合得到酰胺，再脱去Fmoc保护、分子内关环生成苯二氮?结构中间体，经二吗啉亚膦酰氯将内酰胺转化为氯代亚胺结构、再与异丙醇胺取代得到，在二氯亚砜和草酰氯作用下氧化羟基、碱性条件分子内关环、最后与对甲苯磺酸成盐得到Remimazolamtosylate。14、Solriamfetol（索安非托），为FDA批准的用于治疗嗜睡症或阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）综合征所致白天嗜睡的觉醒促进剂药物。Solriamfetol为苯丙氨酸衍生物，为DA与NE再摄取抑制剂。与莫达非尼和阿莫达非尼等觉醒剂相比，Solriamfetol具有更好的安全性与耐受性。Scheme14.Solriamfetol的合成路线Glenmark制药公布的大规模Solriamfetol原料药的制备路线如下：以D-苯丙氨酸甲酯为原料，脱酰基并还原得到苯丙氨基醇，在酸性条件下与氰酸钠反应生成氨基甲酸酯得到Solriamfetol，最后与盐酸成盐得到盐酸盐形式原料药。15、Ubrogepant，为Merk公司授权、Allergen公司研发的全球首款可口服的CGPR小分子药物，用于治疗成人急性偏头痛。与现有的曲坦类药物不同，Ubrogepant的作用机制为拮抗CGPR（降钙素基因相关肽）受体，调节三叉神经元的敏感性。Scheme15.Ubrogepant的合成路线Ubrogepant的合成路线较为复杂，经优化后为两个关键中间体的缩合成酰胺得到：（1）中间体的合成：L-丝氨酸异丙酯经甲磺酰化、Finkelstein反应[8]两步反应得到碘化物，再与对溴苯基丙酮烷基化、氢化脱溴得到酮酯化合物，接下来利用转氨酶诱导的动态动力学拆分，在C-4和C-5处以高收率、高非对映选择性合成得到哌啶酮，随后在碱性条件下进行三氟乙基化，得到单烷基化和双烷基化产物、，最后脱Boc保护、与对硝基苯甲酸成盐，并在5-硝基-2-羟基苯甲醛介导的差向异构化得到单一非对映体。（2）中间体的合成：首先N-（叔丁基）-3-甲基吡啶-2-胺经甲酸甲酯化、分子内关环得到吡咯烷酮结构。另以异丙基氯化镁-氯化锂处理2,3-二溴-5-氯吡啶，发生卤素-金属交换，随后还原得到伯醇结构，羟基经TIPS保护，再进行钯催化插羰偶联反应[9]得到甲酯，随后还原酯基、并卤化得到苄基氯，在叔戊醇锂作用下与中间体反应、脱TIPS保护、氯化亚砜卤化得到，接下来利用手性相转移催化剂进行对映体选择性环化反应，以高收率、高对映体比率得到手性螺环氮杂吲哚结构，再次进行钯催化插羰反应并水解转化为相应的羧基化合物，最后在强酸条件下脱去叔丁基得到关键中间体。（3）Ubrogepant的合成：用磷酸钾处理中间体的异丙醇-水溶液，将其从对硝基苯甲酸盐的形式游离出来，最后HOBt、EDC介导中间体与缩合，得到Ubrogepant。——小结——对年批准上市的抗感染/抗生素药物、中枢神经系统药物的作用及其规模化合成路线进行了介绍。下篇推文将介绍炎症/免疫、抗肿瘤等热门领域的药物。主要参考文献：FlickAC,LeverettCA,DingHX,etal.SyntheticApproachestotheNewDrugsApprovedduring.JMedChem.;64(7):-.doi:10.1/acs.jmedchem.1c.注释：[1]Dieckmann缩合：二元羧酸酯在强碱条件下发生分子内的酯缩合反应，生成分子内环状β-酮酸酯结构。[2]Curtius重排反应：羧酸或酰卤在DPPA作用下形成酰基叠氮结构，再重排异氰酸酯并水解生成脱一个碳的胺。[3]Mitsunobu反应：醇羟基在三苯基膦、DEAD作用下被亲核试剂取代，同时羟基碳的构型发生翻转。[4]Weinreb酰胺：酰氯或酸酐在碱性条件下与N，O-二甲基羟胺盐酸盐制备得到，既可与有机锂试剂或格氏试剂反应生成酮，也可以被还原成醛，又可作为羰基等价体。[5]Buchwald?Hartwig反应：卤代芳环在碱性条件下，经钯试剂催化与胺发生交叉偶联反应生成芳胺。[6]Claisen重排：烯丙基醚在加热条件下发生分子内重排，生成γ,δ-不饱和醛(酮)结构。[7]Horner?Wadsworth?Emmons反应：醛或酮在碱性条件下与碳负离子的磷酸酯反应生成烯烃。[8]Finkelstein反应：伯卤代物或醇磺酸酯与金属卤盐通过SN2反应得到另一种伯卤代物。[9]插羰偶联反应：卤代芳环在过度金属催化下与CO反应，并与醇或水等试剂发生亲和进攻生成对应的酯或羧酸。预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇
