全球范围内，产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）菌引起的感染不断攀升，已成为医疗界“最头痛”的问题之一。尽管这些菌株在体外对其他β-内酰胺类敏感，但碳青霉烯类用于治疗产ESBLs菌所致感染已被广泛接受。然而，不加选择地使用碳青霉烯类抗菌药将“自尝恶果”，碳青霉烯类的滥用是促进碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌（CRE）出现的原因之一。用非碳青霉烯β-内酰胺类抗菌药治疗产ESBLs菌所致感染产生了互相矛盾的结果。在充分评估病情严重程度和菌株来源后，若体外敏感，一些非碳青霉烯β-内酰胺类抗菌药，值得考虑使用。
一头霉素类
头霉素类包括头孢西丁、头孢替坦，头孢美唑等。实际上，评估头霉素类对产ESBLs菌株感染的临床数据非常少，而比较不同种类头霉素的相对有效性的数据几乎不存在。头霉素类体外对产ESBLs菌株有效，但使用过程中，菌株外膜蛋白改变和/或质粒编码的AmpC酶可使菌株对头霉素类耐药。建议头霉素类用于泌尿道来源的产ESBLs菌株所致非重症感染。鉴于目前有限的临床数据，对非泌尿道来源的菌株和重症感染，建议避免使用头霉素类。
二头孢菌素类：头孢吡肟
头孢吡肟是第四代头孢菌素。感染部位（如腹腔感染、肺炎、骨关节感染）细菌浓度很高时会降低头孢吡肟的疗效，这就是所谓的“接种效应”，在体外和动物实验中均已发现。尽管最初在体外敏感，随着接种菌量的增加，菌株最低抑菌浓度（MIC）会急剧增加。Burgess等学者评估了头孢吡肟和美罗培南对标准和高接种量产ESBLs肺炎克雷伯菌所致感染的疗效[1]。标准接种量时，两个药物均有较好的杀菌活性；高接种量时，相对美罗培南而言，头孢吡肟的杀菌活性不稳定。而这两个药物对高接种量的非ESBLs菌株均保持了＞99%的杀菌效力（观察24h）。“接种效应”对治疗失败的影响尚需进一步研究。
除了“接种效应”，用头孢吡肟治疗预后差的另一个解释是给药剂量和/或给药间隔不对[2]。Reese等学者指出，在病情复杂的病人中，头孢吡肟2gq12h并不能在MIC50和MIC90是8mg/L和16mg/L的菌株中获得稳定、足够的游离药物浓度高于MIC（fT＞MIC）的时间百分比[3]。产ESBLs和MIC值增高对头孢吡肟疗效的影响仍有争议。但不断有研究表明，产ESBLs和高MIC值可能与头孢吡肟治疗失败相关。
头孢吡肟可用于轻中度感染，应确保感染部位该药能达到较高的药物浓度（如尿路感染中菌株对头孢吡肟MIC≤2mg/L）；若菌株对头孢吡肟MIC4-8mg/L，建议给药2gq8h，最好持续滴注。该药不建议用于产ESBLs菌株所致重症感染的治疗。
三β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂（βL/βLIs）
1哌拉西林/他唑巴坦美国临床和实验室标准协会（CLSI）和欧洲药敏试验委员会（EUCAST）对哌拉西林/他唑巴坦（PTZ）的药敏折点分别是≤16和≤8mg/L。尽管绝大多数产ESBLs菌株对PTZ敏感[4]，该药在产ESBLs菌所致感染的病人中治疗地位仍不明确。一般来说，β-内酰胺酶抑制剂能抑制ESBLs，但产多种ESBLs菌株或合并有其他耐药机制（如产AmpC酶，膜孔蛋白缺失）可使该药失效[5]。与头孢吡肟一样，“接种效应”在PTZ中也存在，包括体外实验、动物实验和病例报道[6]。
产ESBLs菌所致感染的病人用PTZ还是碳青霉烯类治疗？目前仍莫衷一是[6]。多个研究结果表明，βL/βLIs适用于轻中度感染，尿路和胆道来源菌株的感染，以及对哌拉西林MIC＜4mg/L菌株引起的感染。对重症感染，感染部位菌量浓度较高者，以及哌拉西林MIC较高者，可能更适合使用碳青霉烯类治疗。建议PTZ4.5gq6h（或4.5gq8h，延长输注时间）[7]。
2阿莫西林/克拉维酸该βL/βLI在体外对产ESBLs菌株有较好的抗菌活性，且没有所谓的“接种效应”[8]。有研究支持阿莫西林/克拉维酸可用于轻症尿路感染（UTI）的治疗[9,10]。
3新βL/βLIs美国FDA近期批准了2个新βL/βLIs，ceftolozane/他唑巴坦（年上市）和头孢他啶/阿维巴坦（年上市）。这两个药在体外对产ESBLs菌株有较好活性，但尚未在中国上市。这些新βL/βLIs对产ESBLs菌株有潜在的作用，但临床数据尚有限。此外，新βL/βLIs药价太高是限制其使用的一个因素，尤其在更便宜的可替代方案出现时。
四青霉素类
1替莫西林替莫西林（Temocillin）为半合成广谱青霉素，口服不吸收，对绝大部分β-内酰胺酶（包括ESBLs）稳定，对革兰阴性菌有高度的抗菌活性，对某些第三代头孢菌素耐药的革兰阴性菌敏感，对肠球菌、溶血性链球菌等活性较高，但对铜绿假单胞菌活性差。替莫西林是碳青霉烯类治疗非铜绿假单胞菌感染的潜在替代药物之一，Balakrishnan等学者的研究结果支持这个观点[11]。
2美西林美西林（Mecillinam）是第三代广谱半合成青霉素，主要用于大肠埃希菌（包括氨苄西林耐药株）以及某些敏感肠杆菌科细菌所致的UTI。有研究表明，美西林治疗产ESBLs菌株致UTI成功率可达56%[12]。Jansaker等学者的研究结果显示，美西林酯（pivmecillinam）治疗产ESBLs菌株致UTI细菌学清除率可达79%[13]。
小结用非碳青霉烯β-内酰胺类治疗产ESBLs菌株感染有望减少碳青霉烯类使用量以及因过度使用带来的一系列问题。现有研究表明，对感染部位致病菌量浓度低的轻中度感染，头霉素类、头孢吡肟、β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂，以及部分青霉素类是碳青霉烯类可能的替代药物，尤其是β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂。另一方面，对重症感染病人，致病菌量浓度高或β-内酰胺类抗菌药MIC增高，至少在初始治疗时，碳青霉烯类抗菌药仍是首选。
参考文献
[1].BurgessDS,HallRG2nd.Invitrokillingofparenteralbeta-lactamsagainststandardandhighinoculaofextended-spectrumbeta-lactamaseandnon-ESBLproducingKlebsiellapneumoniae.DiagnMicrobiolInfectDis;49:41–6.
[2].MaglioD,etal.Determinationoftheinvivopharmacodynamicprofileofcefepimeagainstextended-spectrum-beta-lactamase-producingEscherichiacoliatvariousinocula.AntimicrobAgentsChemother;48:–7.
[3].ReeseAM,etal.Pharmacodynamicsofintermittentandcontinuousinfusionpiperacillin/tazobactamandcefepimeagainstextended-spectrumbeta-lactamase-producingorganisms.IntJAntimicrobAgents;26:–9.
[4].MarchaimD,etal.Extended-spectrumβ-lactamaseproducersreportedassusceptibletopiperacillin-tazobactam,cefepime,andcefuroximeintheeraofloweredbreakpointsandnoconfirmatorytests.InfectControlHospEpidemiol;33:–5.
[5].BushK.Proliferationandsignificanceofclinicallyrelevantβ-lactamases.AnnNYAcadSci;:84–90.
[6].TammaPD,etal.Theuseofnoncarbapenemβ-lactamsforthetreatmentofextended-spectrumβ-lactamaseinfections.ClinInfectDis;64:–80.
[7].KimA,etal.Optimaldosingofpiperacillin-tazobactamforthetreatmentofPseudomonasaeruginosainfections:prolongedorcontinuousinfusion?Pharmacotherapy;27:–7.
[8].López-CereroL,etal.Comparativeassessmentofinoculumeffectsontheantimicrobialactivityofamoxycillin-clavulanateandpiperacillin-tazobactamwithextended-spectrumβ-lactamase-producingandextended-spectrumβ-lactamase-non-producingEscherichiacoliisolates.ClinMicrobiolInfect;16:–6.
[9].Rodríguez-Ba?oJ,etal.β-Lactam/β-lactaminhibitor土方治白癜风治愈白癜风要多少钱
