抗真菌药物的现状及研究进展
PART·1
基本资料
过去十年抗真菌治疗的巨大进展可概括为：1.三唑类口服药物用于治疗地方性和机会性真菌病；2.伊曲康唑被发现对曲霉菌病有效；3.氟康唑被证实对全身性念珠菌病和隐球菌病有效；4.氟康唑成为球孢子菌笥脑膜炎的治疗药物；5.地方性睦菌病的门诊治疗成为常规；6.低毒性的两性霉素B的脂质复合物用于临床；7.酵母菌的体外抗真菌敏感性试验标准化。
90年代，随着氟康唑和伊曲康唑两价目三唑类抗真菌药物的出现，给机会致病真菌感染的治疗带事巨大变化。氟康唑已广泛用于念球菌病、隐球菌病的治疗。伊曲康唑主要用于曲霉菌病的治疗。一些新的具有更强的抗真菌活性的氮唑类药物在正前期临床试验中。
经过多年的研究，两性霉素B的脂质复合物已经被批准使用。这些药物能降低两性霉素B的毒笥，但有关各种脂质复合物与传统的两性霉素B对比的相对效能的研究尚未见报道。另外，一些作用机制完全不同的药物已经或即将投入使用。特比奈芬是一种被批准用于治疗甲癣和皮癣的新药。还有一些其它类型的抗真菌药正在研究之中。其中包括nikkomycinZ，以及echinocandin和pradimicin类化合物。PART·2
两性霉素B和新的脂质复合物
50年代以来，两性霉素B-直用于大多数真菌感染的治疗。尽管有了三唑类药物的使用，两性霉素B还是用于曲霉菌以及其他丝状菌引起感染的病人。而且，对那些危及生命的真菌感染，如粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌，以及一些对氮唑类药物不敏感的念球菌感染还得用两性霉素B来治疗。两性霉素B的抗菌谱广，但因期副反应大而受到限制。通过对两性霉素B进行结构改造可以降低其毒性。最近出遭到了三个不同的两性霉素B的脂类复合物。第一个是AmBisome，它是两性霉素B的脂质全，已在欧洲使用，不久也将在美国上市面上。第二个是Abelcet，它是两性霉素B的脂质复合物，在美国被批准使用，它在两性霉素B的分子上接上了脂类侧链。第三个是两性霉素B的胶质分散体，商品名为Amphocil或Amphotec，是由一些片状结构的脂质与两性霉素B结合在一起所组成的，现已在欧洲及美国使用。
所有这些药物的设计都是为了降低两性霉素B的毒性，最主要的是大大降低肾毒性。仍有发烧、寒战及恶心等输液反应，但比两性霉素B的发生率小。这些脂质复合物每天剂量范围为3-5mg/kg。该剂量大大超过两性霉素B的剂量，副作用很轻微。曾有报道肝药酶增长率1、嗜睡、食欲不振以及低血钾，但发生率不到5%。。AmBisome在欧洲得到广泛的验证，但因其昂贵的价格限制了其广泛应用。有人建议将两性霉素B与“脂肪乳”合用，可降低费用，且容易制备。但这些“自产”的两性霉素B的脂质复合物没有标准化，尚示有质量控制标准。这些药物似乎更不稳定，肾毒性可能会更大。另外，制霉菌素的脂质复合物正在进行临床试验，但目前尚我有关它与两霉素B对比的数据。PART·3
氮唑类抗真菌药物
酮康唑是年美国研制的第一个口服氮唑类抗真菌药物。至今发现以下副作用：药物相互作用和吸收问题，如肠道pH升高时吸收差，与食物有关的吸收变化以及在骨髓移植和艾滋病人中生物利用度小；不能进入脑脊液；尿中浓度很低；没有静注的剂型；肝毒性大，可致肝坏列。酮康唑作为两性霉素B的替代品广泛用于各种非脑膜性的、非致命性的真菌感染，目前已被氟康唑和伊曲康唑取代。
伊曲康唑
伊曲康唑于年在美国获准使用。只有口服胶囊，静脉输液和口服液正在临床试验之中。伊曲康唑对真菌的细胞色素P的作用更加专一，比酮康唑毒性更低，疗效更强，它与酮康唑一样，在艾滋病人及骨髓移植病人的吸收不好。当它与食物同服时，吸收明显增加，与某些可乐饮料同服时，吸收增加，与某些可乐饮料同服时，吸收增加。当它与某些经CYP代谢的其他药物同用时，将会发生严重的药物相互作用。值得重视的是，它与特非那丁、阿司氮唑或cisapride合用时会发生危及生命的室性心律失常。
伊曲康唑已成为非致命性的组织胞浆菌病和芽生菌病的首选药物。两性霉素B仍然用来治疗艾滋病人中危及生命的组织胞浆菌病。但是伊曲康唑能有效的控制病情，并用于长期维持治疗。
伊曲康唑未获准用来治疗丛霉菌感染和孢子丝菌病，便它仍被用来治疗一些不常见的真菌感染。
氟康唑
氟康唑在美国于年上市，在欧洲更早一些。常用于各种真菌感染，包括隐球菌和浅表性及播散性念珠菌感染。具有良好的口服生物利用度，较少的药物相互作用及轻微的副作用。
研究表明在对艾滋病人的隐球菌性脑膜炎的治疗中，给予mg/日的氟康唑的疗效相当于0.4-0.5mg/kg/日的两性霉素B。
氟康唑被用来作为艾滋病人隐球菌性脑膜炎的维持治疗。氟康唑与5-氟胞嘧啶联合用药治疗隐球菌性脑膜炎的作用有待研究，对非艾滋病伴随的孢球菌病的最佳治疗方案需加以探讨。
氟康唑已被用来治疗患有中性粒细胞减少和艾滋病人的浅表性念珠菌感染。然而专家提倡初始治疗使用外用制剂，因为它更便宜，没有副作用，不会引起耐药菌株产生耐药性。对HIV感染食管含珠菌感染，氟康唑的疗效优于酮康唑。
阴道念珠菌病可由酮康唑、氟康唑和伊曲康唑或其他一些表面制剂治疗。单剂量口服给予氟康唑mg来治疗，效果较好，但不能用于孕妇。
在对无中性粒细胞减少的念珠菌血症的治疗中，口服氟康唑mg/d已被证明与静注两性霉素B0.5-0.6mg/kg/日效果相当。
在过去十年中另一重大进展是使用口服三唑类药物治疗由粗球孢子菌引起的脑膜为。经前，这种复杂的球孢子菌病需要鞘内注射两性霉素B。现在，绝大多数病人可口服氟康唑来治疗。对氟康唑不敏感的病人，可使用伊曲康唑，但可能还要鞘内注射两性霉素B。氮唑类药物必须终生使用，因为一旦停药，便会复发。
外用制剂及口服抗真菌药物都可用于免疫受损的病人，以预防真菌感染。Goodman等及Slavin等人研究表明，给予氟康唑mg/d，对骨髓移植病人，可显著降低全身性念珠菌病的发生，但对患白血病的中性粒细胞减少的病人，发生全身性真菌感染并示减少，只证实局部真菌感染有所减少。
PART·4
特比奈芬
特比奈芬是一种烯丙胺类化合物，对皮肤真菌及一些局部真菌感染有效。它的软膏剂及口服制剂在欧洲已上市面上，片剂在美国则刚被用来治疗甲癣及其他癣病。
特比奈芬通过抑制角鲨烯环氧化酶而起作用，它能杀灭包括曲霉菌在内的绝大多数丝状真菌，并能在指甲及有角质层处富集。它对皮肤真菌的效果优于对念珠菌病，对皮肤念珠菌感染也有效。副作用很小，包括味觉异常，胃肠道不适，极少出现肝炎及斑疹。
PART·5
更新的抗真菌药物
Echinocandin类化合物是一类杀真菌剂，通过抑制真菌细胞壁的β-葡萄糖的合成而起作用。对多种念珠菌、地方性真菌，曲霉菌及卡氏肺囊虫有效。Echinocandin类化合物对新生隐球菌无效。最近，Lilly实验室的Echinocandin及Merck公司的Pneumocandin已在进行Ⅰ期和Ⅱ期的临床试验。
NikkomycinZ是一种杀真菌化合物，它能抑制真菌胞壁的壳多糖的合成。体外试验表明，它对粗还需孢子菌，荚膜组织胞浆菌和皮炎芽生菌非常有效，并且与其他药物合用具有对抗念珠菌的作用。一些试验正在进行之中，以确定它的药物动力学参数。口服及静注的剂型都用。
Pradimicin类化合物是一类独特的抗真菌剂，通过与真菌胞壁上的甘露聚糖结合而起作用，能杀灭念珠菌及曲霉菌。这类药物尚在进行临床前的研究之中。
PART·6
抗真菌联合治疗
随着抗真菌药物的增多，联合用药受到重视。两性霉素B与5-氟胞嘧啶合用治疗隐球菌性脑膜炎较早出现，联合用药的原理是基于这些药物对真菌细胞的不同的作用机制。
氮唑类抗真菌药物与两性霉素B使用是否会产生协同作用或者可降低两性霉素B的使用剂量尚不清楚，氮唑类抗真菌药物通过抑制真菌的CYP来抑制真菌胞壁的麦角甾醇的合成。而两性霉素B在真菌的细胞膜上与麦角甾醇结合。理论上讲氮唑类药物与多烯类药物合用来治疗真菌感染会有潜在的拮抗作用。这个理论上的拮抗作用在体内是否会出现尚不清楚。
氟康唑与5-氟胞嘧啶合用已经成功地治疗艾病毒感染病人的隐球菌性脑膜炎及其他一些严重的念珠菌感染。真菌胞活性药物与胞壁活性药联合作用，由于它们的作用部位及作用机制不同，可能产生协同作用。
PART·7
血药浓度
目前，对氮唑类抗真菌药物的常规血药浓度监测还未实行，但是，几乎每个病人都必须做5-氟胞嘧啶的血药浓度常规监测，因为血药峰浓度大于mg/L时，会产生与剂量相关的骨髓萎缩。
长期以来，口服5-氟胞嘧啶mg/kg/d已成为具有正常肾功能的真菌感染者的常规治疗。最近许多临床医师提倡在所有病人中使用低剂量。5-氟胞嘧啶的剂量在肾功能不良的病人中应该减量。因为当肌酐清除率小于75ml/min时，该药在体内迅速积累。
PART·8
诊断
?病史及临床特征：
发生的年龄介于1－3岁。品种好发性和家族史。
逐渐的出现瘙痒症状，特别是在脸部（摩擦）和四肢末端（舔、咬）及耳部；二次性的皮肤感染（细菌）。
季节性的症状加重，严重度随环境改变而改变。
?过敏性疾病的鉴别：
跳蚤叮咬过敏性皮肤炎；
食物过敏性皮炎；
接触过敏性皮肤炎。
PART·9
敏感性试验的作用
至目前为止，由于方法学的不同及不同实验室间的重现性不好，各种抗真菌药物的敏感性试验模型还很难比较。酵母菌的敏感性测试的标准方法最近才刚刚确立。
PART·10
文献
转自庞海东医生。◆◆◆◆◆
《宠才团》致力于传播科学养宠知识和兽医资讯，作为中国宠物医疗行业颇受
