设想一下,在未来的某一天,医院就医,医生会根据最新的检测和诊断技术分析病人的基因突变以及一些其他指标,同时还对这个病人的大便进行检测。
医生开的药物中,包含了免疫药物,例如现在比较热门的PD-1和CTLA-4抑制剂,和一些包含了调节肠道菌群健康的胶囊。
这可能就是未来癌症的治疗:基于对某个时期的癌症分子分型进行精准分析,使用多个药物组合,同时兼顾肠道菌群的健康。
人的肠道细菌都有些什么?
人体内的肠道有很多细菌,这些细菌与人是共生的关系,也就是谁也离不开谁。
而且肠道里的细菌是数以万计的,有多种细菌,这些细菌有多万个基因,要知道我们人一共才有3万多个基因,这么一对比就可以指导肠道菌群可真不是一个摆设,它们是直接影响了人的健康和疾病。所以也被称之为人的第二基因组。
这些肠道微生物不仅能促进肠道内稳态,也就是正常的消化功能,还影响着抗肿瘤反应。另外还可以促进慢性失调性炎症。最近有发现肠道菌群的紊乱可能还会导致结直肠癌的发生。
一个人体的肠道菌群是否健康取决于肠道里的微生物组成,以及不同微生物之间的数量平衡。换句话说细菌的种类要多样且数量上是有一定要求的。那么您也可以明白,如果大量使用抗生素或者不恰当的饮食,其实是破坏了肠道菌群的多样性。
肠道细菌与免疫检查点药物的疗效
有研究观察到如果病人使用抗生素,则可能使用免疫检查点药物如PD-1的疗效会降低。而如果某些特定肠道菌群存在时则这些免疫药物的疗效会增强。这让药物学家开始注重肠道菌群对PD-1等药物的潜在影响。
不断出现的证据表明,肠道细菌的组合可以影响某些癌症免疫治疗药物的有效性,而且调整肠道微生物数量可有助于扩大能从免疫治疗中受益的患者数量。
如上图所示,小小的肠道细菌,如果数量多起来,它们通过分泌相应的化学信号分子,对人体的免疫系统的影响是非常大的。
法国有研究表明第一次使用抗PD-1治疗前2个月或1个月后服用抗生素,那么这些病人与没有使用抗生素的病人相比无进展生存时间和总生存时间是减少的。
另外一项MD安德森癌症中心的研究表明,使用PD-1抑制剂效果更好的黑色素瘤病人,他们的肠道细菌的多样性更好。还有一项包含名不同类型癌症病人的研究表明,使用PD-1药物之前或之后服用常规抗生素会破坏肠道细菌群落,病情容易复发,生存时间短。
我们在深入地看一下,为什么肠道菌群可以影响PD-1或CTLA-4药物的疗效。
下图给出了一些解释,肠道的细菌通过为免疫细胞提供一些信号,进而发挥抗肿瘤的作用。
有科学家在老鼠身上证明了,如果一个老鼠没有任何的肠道细菌,则这个老鼠对免疫药物是没有应答的,只有移植一些其他老鼠的细菌才可以解决这个问题。而且发现双歧杆菌的数量似乎是增加了老鼠对免疫药物的反应。
那么怎么调理肠道的细菌呢?
既然我们知道了肠道细菌影响了免疫治疗疗效。那么如何调整呢?
这个似乎还真是不容易。实验室中的老鼠可以进行粪便抑制,如果用到人的治疗上难免会让人接受不了。其实如果真是能移植粪便治疗还不错。美国传染病协会建议医师使用粪便抑制的方法治疗肠道感染的病人,当然这里的风险是移植的过程中把一些致病的细菌也移植了,这需要非常小心地筛选捐赠者的粪便。
当然还有我们想起来能够接纳的一种方式,那就是制作一种药丸。从哪些对某些治疗应答者的粪便里筛选和提出出来的细菌,进行纯化和制作,弄成药丸给其他病人使用。但是也有科学家批评说不能这么干,这些细菌也可能会导致其他的健康问题。要是说道细菌药丸,这些药丸含有多少种细菌合适呢?单独双歧杆菌就很多种。
但是所有以上的问题,都将会在未来的某个时刻得到解答。这些知识将会最终让病人受益。对于未来癌度与大家一样是乐观且自信的。
结语
既然肠道细菌影响了免疫治疗药物疗效,那么拟定开始PD-1等免疫药物治疗前,该如何评估一个病人的肠道菌群,对粪便进行测序是一个方式但还尚未成熟应用。而且测序结果也还不能完全用于预测免疫药物治疗的疗效。看起来并不容易。
但是有一个事情病人和家属可以做的是:和医生沟通谨慎使用抗生素,注重自己的饮食健康。抗生素的使用与癌症风险之间存在剂量上的相关性,也就是不节制地大量使用抗生素会不仅会导致体内超级耐药细菌出现,后面无抗生素可用。还会增加患癌风险。