肺炎克雷伯菌（KP）是最常见的院内病原体之一，也是碳青霉烯耐药肠杆菌科（CRE）中的常见类型之一。自年美国分离到第一株碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）后，它已多次造成美国东北部、以色列、希腊、意大利等院内感染的爆发，成为这些地区的严重临床问题。目前CRKP分离株正在世界范围内不断扩散，形成一种新的全球健康威胁。与该病原体有关的感染造成死亡率增加、医院和ICU住院时间延长以及医疗费用增加。
有合并症、机体功能低下的患者和既往有抗生素使用史的住院患者通常会受到这种感染的影响。CRKP有广泛的耐药表型（如KPC型、OXA-48型、金属酶等），甚至使用挽救抗菌药物（例如替加环素、氨基糖苷类、多粘菌素E、磷霉素）也往往临床治疗失败。另外，一些研究显示使用体外敏感的药物联合治疗的效果优于单药治疗，但其治疗失败率仍然较高。一些新的抗菌药物，新型酶抑制剂复合制剂（如头孢他啶/阿维巴坦）的使用仍然较少，且在治疗期间很快出现耐药情况。因此应对CRE感染最理想的治疗方法还是未知的。鉴于目前仍缺乏可靠的治疗方案来对抗KPC菌，通过新的剂量方案和组合方案最大限度地提高现有药物的疗效仍然是十分重要的。
近期，利用两种碳青霉烯药物的协同（厄它培南+美罗培南或多利培南），联合或不联合其它抗生素，已被提出作为CRKP感染的挽救性治疗方法。这种双碳青霉烯的方案（DC）是基于：由于厄它培南对碳青霉烯酶更强的亲和力，导致其对CRKP的体外活性最差。它的作用就像“自杀性”抑制剂，与丝氨酸碳青霉烯酶结合，这样一来，另一个碳青霉烯药物（美罗培南或多利培南）就可以与细菌靶位结合，从而发挥作用。本文就关于DC方案的文献做以下综述：
Bulik等通过建立小鼠腿部感染模型证实双碳青霉烯类（厄他培南联合多利培南）对产KPC肺克的效果要优于两者单独用药。
注：多利培南国内未上市
年Giamarellou等人报道了3例KPC-2阳性肺炎克雷伯菌患者（尿路感染继发菌血症2例，尿路感染1例）。患者的药敏结果见下图，可以看出体外没有有效的抗生素可用，均是PDR菌株。患者1最初接受多粘菌素E（3MUq8h）、多利培南（2gq8h）、庆大霉素（mgqd）以及磷霉素（6gq6h），没有任何临床或细菌学响应。后更换为厄它培南（1gq24h）+多利培南（2gq8h）4小时输注。患者2接受厄它培南（1gq24h）+美罗培南（1gq8h）3小时输注。患者3接受厄它培南（1gq24h）+美罗培南（2gq8h）3小时输注。3例患者使用厄它培南+多利培南或美罗培南方案治疗，未和其他抗菌药物联合，均治疗成功，随访无复发。
Oliva等人报道了3例PDR肺炎克雷伯菌所致血流感染患者。患者1血培养为CRKP，对厄它培南、美罗培南和多粘菌素E的MIC分别为、和≥16mg/l，接受磷霉素（3gq6h）和替加环素（50mgq12h）没有响应。后给予厄它培南（1gq24h）+美罗培南（2gq8h）21天，直至完全恢复。患者2血培养为CRKP，对厄它培南、美罗培南和多粘菌素E的MIC分别为、和≥16mg/l，接受美罗培南（1gq12h）和达托霉素（6mg/kgq24h）没有任何临床响应。后根据肌酐清除率给予厄它培南（0.5gq24h）+美罗培南（1gq12h），48小时治疗后患者体温正常且血培养无菌。患者3血培养为CRKP，对厄它培南、美罗培南和多粘菌素E的MIC分别为、和≥16mg/l。起始接受哌拉西林/他唑巴坦（4.5gq8h）无响应，后给予美罗培南（1gq8h）+替加环素（50mgq12h）有部分响应。治疗方案变更为厄它培南（1gq24h）+美罗培南（2gq8h）24天，直至完全恢复。
年Cprek等报道了接受DC方案治疗CRKP所致感染的18例患者，其中血流感染7例、肺炎5例、泌尿道感染3例、皮肤及软组织感染1例、腹腔感染2例。总体临床成功率为7/18（39%）：血流感染3/7（43%）、肺炎1/5（20%）、腹腔感染0/2（0%）、泌尿道感染2/3（67%）、皮肤及软组织感染1/1（%）。这篇文献提供了一个很好的警示，即如果不是KPC型或OXA-48型碳青霉烯酶，DC方案可能不会有治疗帮助。而该研究并没有鉴定菌株的基因表型，致使部分病例使用DC方案治疗失败。
年Oliva等人又报道了一项研究，使用DC（厄它培南+美罗培南）+/-多粘菌素E方案治疗CRKP所致感染，共纳入32例患者（A组厄它培南+美罗培南18例，B组厄它培南+美罗培南+多粘菌素E14例）。研究显示，总体临床成功率为75%。两组在早期临床响应和60天死亡率没有统计学差异。研究建议厄它培南+美罗培南可以作为多粘菌素E无效时的选择，而厄它培南+美罗培南+多粘菌素E可作为更严重情况的治疗选择（如脓毒性休克等）。
最近，Souli等报道了一项开放、双中心的前瞻性观察研究，共纳入27例患者（泌尿道感染16例、原发血流感染6例、导管相关血流感染2例、HAP或VAP2例、脑室外引流感染1例），以评价DC方案治疗XDR/PDR产KPC酶肺炎克雷伯菌所致感染的疗效。纳入的患者符合以下条件之一：（1）根据体外药敏试验，无敏感药物可用；（2）或使用其他活性抗菌药物治疗失败；（3）或接受恰当抗菌治疗发生严重不良反应。所有患者接受厄它培南（1gq24h）1小时输注+美罗培南（2gq8h）3小时输注，不与其他抗菌药物联合。临床成功率和微生物学成功率分别为77.8%和74.1%。只有1例患者发生全身性皮疹需要停用药物。值得注意的是，其中PDR产KPC酶肺炎克雷伯菌所致感染患者的临床成功率为78.5%（11/14）。
注：XDR指除1~2类抗菌药物（主要指多黏菌素类和替加环素）外，几乎对所有类别抗菌药物不敏感；PDR指对目前临床应用的所有类别抗菌药物中的所有品种均不敏感。
总体来说，目前对于DC方案已经有一些体外研究、病例报道以及观察性研究，但纳入的病例数量较少，仍缺乏设计良好的RCT研究，需要更多的研究证据。然而，在如此严峻的革兰阴性菌耐药形势下（国内外碳青霉烯类药物的耐药不断升高、国外多粘菌素耐药出现及其不良反应、新型抗菌药物头孢他啶/阿维巴坦耐药迅速出现……），DC方案可能会成为产KPC型或OXA-48型碳青霉烯酶肺克所致感染的一种挽救性治疗选择，值得更多的中药白癜风的治疗方法如何治疗白癜风最好
