注：TBPIPELINE，Daniel能整合的一些，在研药物略显单薄。
1.肺结核病是由结核分枝杆菌引起的一种慢性呼吸道传染病，是全球重大的公共卫生问题，每年全球新出现约一千万肺结核病例，其中近一百五十万的患者因结核病（Tuberculosis,TB）而死亡。中国是全球结核病病例数最多的国家之一，约占全球总数的10%。由于缺乏早期快速诊断手段及新的治疗药物，结核病特别是耐药结核病引起的病死率较高，对全球控制结核病构成巨大挑战。因此，在结核病治疗中，我们需要快速起效的治疗TB药物和简便、有效的治疗方案，特别是需要开发出对耐多药（Multidrug-resistanttuberculosis,MDR-TB）和广泛耐药（Extensivelydrug-resistanttuberculosis,XDR-TB）结核分枝杆菌有效的抗结核药物。
多药组合的化学治疗方案是人类控制结核病的主要手段。目前，全世界治疗结核病的一线药物大多仍然依赖于少数几个四五十年前上市的药物，而二线药物往往价格较贵且相对一线药物效果不甚理想，疗程长、疗效差、且不良反应严重。结核病治疗存在诸多问题：首先是疗程太长而且十分复杂，对药物敏感的结核病患者需要接受四药联合治疗方案，疗程达6～9个月，每天服药多达13粒。耐多药或广泛耐药结核病患者需在18～30个月内服用7种以上药物，治疗失败率高、药物毒性大，且50%左右的MDR和XDR肺结核患者不能治愈，他们会持续地传播耐多药肺结核；其次，治疗不规范往往会产生耐药性结核，给治疗带来更大困难，且治疗费用比普通结核病要高出千倍。另外，现有标准结核病治疗方案与一些常见的用于治疗艾滋病的抗逆转录病毒疗法不兼容。然而结核病却是导致HIV患者死亡的首要原因，而且HIV患者感染活动性结核病的风险越来越高。最后，根除结核病的主要挑战之一是潜伏性结核感染（Latenttuberculosisinfection,LTBI）的存在，治疗LTBI的主要问题是疗程漫长和重大安全性问题。抗结核新药的研发迫切需要。
抗结核药物的研发难度大，且结核病的治疗需要多种药物组合，这为新药研发增加了额外的困难。另外，抗结核药物的临床研发周期长，一般临床试验要在治疗结束后的2年中观察复发率。同时，对结核分枝杆菌的生物学本质认识有限，也限制着结核病治疗策略的发展。所以研发新型抗结核药物是一项极具挑战性的任务，尽管也取得了一些进展，但在这些临床研发计划中属于真正创新的化合物或具有新型作用机制的药物相对较少。
2.PA-：
国内由复星医药申报，通用名为Pretomanid。该新药主要通过抑制细菌蛋白质合成和细胞壁霉菌酸合成的双重作用机制达到抑制结核杆菌的效果。抗菌活性优于异烟肼,对敏感结核杆菌和耐利福平结核杆菌活性较好；对于隔离的MDR-TB有潜在的疗效,并且有可能缩短治疗周期，与现临床使用的抗结核药物无交叉耐药性。
3.蔡绍佩：专用抑制抗药性结核菌药物PA-的诞生
-07-27
复旦化学系62级4班蔡绍佩
从复旦化学系毕业后，经过25年的漫长之路，我于年进入PathogenesisCo.开始了我的药物研发的生涯。在这一阶段工作期间，我参与了PA-的研制工作。PA-是一种具有抑制抗药性结核杆菌的候选药物，它是我在PathogenesisCo.工作期间所参加新药研制中引以为傲的成就之一。
当时，这家公司刚刚建立，全公司只有不到30人。化学组只有3个成员，后来发展到十几个。我们从事的是治疗肺结核病的新药研发。治肺结核病常用药是雷米封（Isoniazid），它从年面世至九十年代已有40多年的历史了。带来的问题是，结核菌的抗药性尤其是对多种药物的抗药性已经成了日益严重的全球性问题。为此，尽快找到一个新的药物来抑制抗药性结核杆菌是一项刻不容缓的新课题。
年秋季公司化学组总监比尔先生（BillBake）把研发咪唑(imidazole）类新药的课题交给了我。经过3、4个月的辛苦工作，合成了多种大小不同的咪唑类多环化合物，幸运地找到了第一个硝基咪唑恶嗪类具有抑制结核菌活性的化合物(nitroimidazoleoxazine）。对此，比尔总监很是高兴，马上就增加了人手。整个团队用3年时间合成了多个化合物，筛选并确定了代号为PA-（PA-是Pathogenesis的前两个字母）的化合物，作为抑制抗药性结核杆菌的候选药物。
随后，我培养出了它的单晶，通过X-光衍射和其它现代技术确定了绝对构型。我们还在实验室合成了好几公斤的化合物，用作进一步的药理研究和生物测试，力图深入理解它是通过什么途径来抑制结核菌。经过反复试验现在普遍认为，PA-作为抗结核菌药物具有较为复杂的作用机制，它有可能是通过抑制结核菌细胞壁霉菌酸（Mycolicacid）的生物合成而抑制了结核菌的繁殖，尽管这一合成的分子机理迄今仍为未知。
《科学》杂志（Science）上近年来发表了不少有关PA-的研究文章。年专利申请得到了批准，前景似乎一片光明。由于它的研制成功，年，我从一个硕士资历的助理研究员（researchassociate）晋升到了博士级别的科学家（scientist）。美国公司由非博士晋级到博士的位置一般是很困难的，但我做到了。年我申请这份工作时，中国授予的学历还需要经过专门机构认证后才得以承认。4年后的晋级，用事实让公司方面看到了中国培养出来的研究人员的真正价值所在。这才是我感到最值得骄傲的。仔细想来，因为Pathogenesis是个小公司。它在人力不足的情况下，才让我得以有机会独挡一面开展一项新的课题研究。后来进入的那些大公司，我就很难遇到这种运气了。并不是每个人都会有这种运气的。
由TBAlliance赠送的PA-进入人体临床试验纪念品
可惜结核病的主要市场在贫穷国家，赢利前景不被看好。公司考虑到投入和回报的现实，后期开发一直进展缓慢。资本社会就是如此。年ChironCo.买下PathogenesisCo.。然而，对PA-的后期发展缺乏兴趣。几年后，把PA-赠送给了非盈利的“全球结核病药物开发联盟”[TheGlobalAllianceforTBDrugDevelopment(TBAlliance，结核病联盟)]，由它来进一步发展PA-。
“结核病联盟”的最新报告提到，经过几年的临床试验，目前所采用的组合药物疗法的配方PaMZ（PA-+莫西沙星+吡嗪酰胺）能有效地杀灭细菌。每日-毫克的剂量是安全，有效，且耐受性良好。经过两个月的治疗，病人体内的结核菌全部消灭。二期临床试验的结果显示出理想的疗效。与常规的结核病治疗一样，PaMZ组合药物是口服药，避免了药物注射。它的使用能减少抗药性结核病患者80％的治疗时间，以及90％的费用。目前三期临床试验也在计划之中。极有可能发展成更为便宜，简单，而且更为有效的药物。
但是“结核病联盟”是一个非盈利性的机构，它接受的慈善捐款只能用在开展研究上，不能用在药物研发后期的上市和销售工作。PA-的后期发展依然是个有待解决的问题。希望不久的将来可以找到一家制药公司能担负起进一步把该药发展成成药的责任，尽快上市，为广大结核病患者造福。这也是我的心愿。
相关文献参考，来自CDE指南：
1.WorldHealthOrganization:GlobalTuberculosisReport,20thedition.年，目前版已发布.
