细菌感染每年导致数十万人死亡，尤其在中低收入国家。同时，全球面临着抗生素耐药的问题，重新将社会置于瘟疫大流行（如黑死病）的险境下。由于面临着细菌包膜通透性低、特异性靶标表达较少等问题，过去50年间仅有少量抗生素获批。
PROTAC是一种降解致病蛋白的嵌合分子，相对于传统小分子抑制剂具有多种优势，如催化作用模式、模块化设计、靶向“不可成药”蛋白等。但是，这一技术需要依赖真核生物的泛素-蛋白酶体系统，而无法应用于细菌。然而，这种策略对开发新型抗菌剂很有吸引力。
6月3日，来自奥地利维也纳分子病理学研究所的研究团队发表了一种可降解细菌蛋白的新型蛋白降解剂BacPROTAC，这类药物可以选择性地降解细菌中的靶蛋白，有望成为全新的抗菌剂发展方向。相关文章发表在Cell杂志上。
来源：Cell
尽管泛素-蛋白酶体途径是真核细胞特有的，一些细菌也可以利用相似的系统降解蛋白。ClpC:ClpP(ClpCP)蛋白酶存在于革兰氏阳性菌和分枝杆菌中，可识别磷酸化精氨酸残基(pArg)，具有作为细菌蛋白降解剂中蛋白降解元件的潜力。
BacPROTAC由靶蛋白配体、连接基团与ClpCNTD配体组成。这种模块化的设计方式理论上可以降解细菌中的任何蛋白质。作为概念验证，研究人员以单体链霉亲和素(mSA)作为模型蛋白，通过连接基团将pArg（ClpCNTD配体）与生物素（高亲和力mSA配体）结合，形成BacPROTAC-1化合物。BacPROTAC-1可结合mSA与ClpCNTD，形成活性三元复合物，在μM剂量下可有效降解靶蛋白。
BacPROTAC-1体外降解活性（来源：Cell）
然而，基于pArg设计的BacPROTAC药代动力学参数不理想，磷酸胍基在体内不稳定，需要寻找替代pArg的ClpCNTD配体。研究发现，sCym-1是一种高亲和力的ClpCNTD配体。为进一步评估BacPROTAC平台的通用性，同时避免细菌内源性生物素的干扰（内源性生物素会与mSA竞争结合，阻碍BacPROTAC活性），设计合成了BacPROTAC-3，评估其降解BRDTbromodomain-1（BD1）的性能。BacPROTAC-3包括了sCym-1与JQ1，其中JQ1是一种在PROTAC中应用广泛的BRDTBD1配体。体外实验结果表明，BacPROTAC-3可有效降解BRDTBD1。该数据证实BacPROTAC是一种多功能分子工具，可通过模块化设计替换不同的靶蛋白配体与降解诱导模块配体，应用于不同的蛋白质底物。
BacPROTAC化合物可降解BRDTBD1（来源：Cell）
在进行了充分的蛋白水平表征后，需要评价BacPROTAC平台在细胞层面的活性。由于细菌中不表达BRDTBD1蛋白，研究人员构建了稳定表达该蛋白的分枝杆菌。研究表明，BacPROTAC-3以剂量依赖的方式降低细菌中BRDTBD1的水平；蛋白组学实验结果证实，仅BRDTBD1被显著性降解，说明该药物具有良好的特异性。
BacPROTACs介导分枝杆菌中靶蛋白选择性降解（来源：Cell）
文章第一作者FrancescaE.Morreale在评价这一研究时指出：“我们的研究表明BacPROTAC的概念是行得通的，这种技术具有适应性和选择性，这正是我们在细菌病原体中解决耐药性所需要的。在对模型靶标进行概念验证的降解之后，我们下一个需要尝试解决的挑战是这种药物对细菌重要蛋白的作用，以及它是如何有效杀伤目的细菌的。”
BacPROTAC除了具有新型抗菌剂的潜力外，还可以用于了解细菌蛋白质功能，从而发现新的药物靶标。总结来说，这项技术还有待进一步发展，如进一步提高通透性、降低有效降解剂量等。
